17 октября 1817 г. П.С. Мещерский был назначен членом Главного правления училищ, 24 ноября того же года – обер-прокурором Синода. 13 февраля 1818 г. вступил в должность и до 1824 г. оставался в подчинении у министра духовных дел и народного просвещения Александра Николаевича Голицына. Как уполномоченный А.Н. Голицына П.С. Мещерский предоставлял мемории о делах Синода и занимался урегулированием спорных внутриведомственных вопросов, в том числе касающихся неподобающего поведения церковнослужителей. В 1819 г. работал над проектом нового штата для канцелярии Синода и Московской синодальной конторы (в результате в Синоде была пересмотрена вся система штатов и окладов). С 15 мая 1824 г. в связи с ликвидацией Министерства духовных дел П.С. Мещерский получил право непосредственного сношения с верховной властью: ему было разрешено присылать императору Александру I в запечатанных конвертах деловые бумаги Синода, подлежащие Высочайшему рассмотрению. В его же ведении оказалось первое отделение департамента расформированного Министерства духовных дел, переименованное в Отделение духовных дел греко-российского исповедания при обер-прокуроре Синода. Полномочия П.С. Мещерского фактически повысились до уровня министерских. 21 апреля 1823 г. он также стал членом Комиссии духовных училищ, работавшей на постоянной основе. В 1826–1829 гг. по распоряжению императора Николая I П.С. Мещерский вновь обратился к пересмотру системы штатов как в центральных учреждениях духовного ведомства, так и в местных органах епархиального управления. Основными направлениями его деятельности были распространение православия среди мусульман и язычников, содействие строительству православных церквей в Западном крае, открытие новых епископских кафедр в Петрозаводске, Саратове, Новочеркасске, а также в других регионах Российской империи с многочисленным старообрядческим населением. П.С. Мещерский занимался устройством училищ и богоугодных заведений, улучшением быта духовенства и оказанием различных вспомоществований, причём не только в пределах Российской империи. Патриарх Иерусалимский и всея Палестины Афанасий V выражал П.С. Мещерскому «глубочайшую благодарность за оказанное… ревностное содействие к вспомоществованию св. местам иерусалимским»: «Не находим приличных выражений, чтобы воздать достойную благодарность Вашему сиятельству. По крайней мере, исполняя долг признательности, свидетельствуем Вам, что как мы, так и весь собор отцов иерусалимских признаём себя обязанными непрестанно молить Господа о Вашем сиятельстве, испрашивая Вам обилие вожделенных благ настоящей жизни и дарование небесного царствия Господа и Спасителя нашего Иисуса Христа». Юрьевский архимандрит Фотий (Спасский) называл П.С. Мещерского «человеком благочестивым и кротким».