Своё архиерейство в Белгороде Мисаил начал с исполнения последней воли своего предшественника митрополита Феодосия. Из архиерейской казны он выдал денежную помощь князю Григорию Григорьевичу Ромодановскому и воеводе Петру Дмитриевичу Скуратову для выкупа их сыновей из крымского плена. Мисаил заботился о церковном благочестии. Сохранилось его окружное послание от мая 1673 г. к духовенству епархии. Предметом тревог Мисаила стали непочтительное поведение прихожан в церкви, пьянство, несоблюдение постов и другие пороки. Особенное беспокойство у него вызвали распространившиеся в его епархии «всякие бесовские игры» (кулачные бои, свадебные обряды, чародейство и волхвование, игра на гуслях и домрах и проч.), от которых «в православных християнех учинилось многое неистовство…, незапною смертью помирают, и с качелей убиваются», ругаются с «отцами духовными». Мисаил дал указание духовенству всех чинов регулярно читать своё послание прихожанам, строго следить за благочестием и о новых нарушениях сообщать архиерейскому казначею. Мисаил стремился защитить духовенство епархии от притеснений со стороны воевод, о чём направил царю челобитную с приложенным списком подобных случаев. Жаловался Мисаил и на разорение священства городскими властями, и на различные поборы. Немалую заботу проявлял Мисаил и о митрополичьем хозяйстве – сохранились десятки его челобитных по поводу домовых нужд: освобождения домовых крестьян от долгов по натуральным сборам, избавления митрополичьих мельниц, пчельников и рыбных ловель от оброка и т.д. Из царской и патриаршей казны Мисаил неоднократно получал богатые дары – атлас, соболей, сукно, церковное вино, ладан и т.п. После поставления Мисаил получил из патриаршей Крестовой палаты 300 икон для благословения воевод, приказных и начальных людей городов Белгородского полка. Мисаил много усилий приложил к обустройству центра своей епархии. Кафедральный собор Белгорода представлял собой простую деревянную церковь во имя Святой Троицы. На протяжении всего архиерейства Мисаил писал в Москву челобитные об отправке из Белгорода в Москву материалов для строительства, направлял московским мастерам доски для написания икон в новую соборную церковь и т.п., занимаясь обновлением и строительством собора. Похоронен в кафедральном Троицком соборе Белгорода.