Политика вытеснения с командных должностей опытных военачальников – представителей малоазийской провинциальной аристократии – евнухами или чиновниками привела к недовольству в войсках. Оказавшиеся в униженном положении военачальники и офицеры с надеждой ожидали традиционной раздачи руги 27 марта 1057 г. Однако Михаил VI Стратиотик пренебрёг обычаем раздавать земельные наделы и дары и отклонил все просьбы о продвижении по службе со стороны военачальников, прибывших в столицу. Особенно Михаил VI Стратиотик унизил Катакалона Кекавмена и будущего императора Исаака I Комнина. Неосторожные действия Михаила VI Стратиотика привели к организации масштабного заговора с целью сместить его и провозгласить новым императором Исаака. За несколько месяцев мятежникам удалось собрать значительные силы, Исаак был провозглашён императором 8 июня, и его войско двинулось на Константинополь. На стороне Михаила VI Стратиотика остались преимущественно западные контингенты, прежде всего, македонские тагмы. В кровопролитном сражении при Никее войска Михаила VI Стратиотика были разгромлены, и он попытался погасить мятеж, предложив на переговорах Исааку возвести его в достоинство кесаря и сделать своим соправителем. Михаил VI Стратиотик также был вынужден согласиться и с другими требованиями восставших: отстранением Параспондила и сохранением в силе всех назначений, сделанных Исааком. Действия восставших поддержала оппозиционная партия гражданской знати, важную роль в которой играл патриарх Михаил I Кируларий. В столице начались погромы, и Михаил VI Стратиотик был вынужден отречься от престола и принять постриг. Исследователи отмечают, что в источниках нет согласия относительно даты его отречения от престола. В поздневизантийских кратких хрониках указывается 3 сентября, Иоанн Скилица называет 31 августа. По мнению исследователей, версия Иоанна Скилицы явно ошибочна, поскольку он уточняет, что 31 августа пришлось на среду, а в действительности это было воскресенье. По мнению Дж. Шепарда, пунктуация текста Иоанна Скилицы нуждается в исправлении, которое позволит датировать отречение Михаила VI Стратиотика 30 августа, прибытие Исаака в Константинополь – 31 августа, а его коронацию – 1 сентября. Исследователей отмечают, что в византийских источниках не называется дата смерти Михаила VI Стратиотика, по данным латинского хрониста Лупа Протоспафария, он скончался в 1059 г.