По условиям Болонского конкордата (1516 г.) французский король Франциск I получил право назначать своих ставленников на важнейшие церковные должности во Франции. Аббатом Клюни стал Эймар Гуффье де Буази (1518–1528 гг.), который с согласия папы Римского сохранил также должность аббата Сен-Дени. Таким образом, в Клюни был установлен режим комменды. В XVI в. большинство аббатов происходило из семьи Гизов. В ходе религиозных войн во Франции монастырь Клюни во главе с кардиналом Карлом Лотарингским (аббат в 1550–1574 гг.) неоднократно подвергался нападениям гугенотов, которые грабили имущество, оскверняли святыни и уничтожили многие рукописи. После укрепления власти короля Генриха IV сложились условия для восстановления монашеской жизни в Клюни. В 1600 г., впервые за долгое время, аббат Клод де Гиз (1575–1612 гг.) созвал генеральный капитул, на котором были приняты новые статуты, утверждённые в 1601 г. Парижским парламентом. Структура Клюнийской конгрегации подверглась реорганизации: были созданы провинции Франция, Прованс, Савойя и Дофине, Лион и Овернь, Гасконь и Испания, Италия и Ломбардия, Пуату и Сентонж, Германия и Лотарингия, Бургундия, Шотландия и Англия. Попытку реформировать Клюнийскую конгрегацию по образцу бенедиктинской конгрегации св. Витона (названа по аббатству Сен-Ван в Вердене), основанной в 1604 г., предпринял Людовик Лотарингский (аббат Клюни в 1612–1621 гг., кардинал с 1615 г.), сын герцога Генриха I де Гиза. Он предложил монаху Клоду Франсуа, автору статутов конгрегации св. Витона, занять должность великого приора Клюни; после его отказа приором был избран Жак де Вени д'Арбуз, дефинитор генерального капитула 1600 г., увлечённый идеей монастырской реформы. В 1615 г. Людовик Лотарингский назначил его генеральным викарием и передал ему властные полномочия в Клюнийской конгрегации. По инициативе Жака де Вени в Париже состоялось совещание для разработки программы реформ, в котором приняли участие богослов Андре Дюваль, помощник католического святого Венсана де Поля, и аббат Мартен Теньер, первый председатель бенедиктинской конгрегации св. Мавра. В программе предусматривался добровольный переход монахов на строгое соблюдение устава (обсервацию); в монастырях, где часть монахов отказывалась принять новый устав, следовало создавать две отдельные общины с единым руководством. Только реформированные общины могли принимать новых членов, которые должны были в течение одного года пройти новициат. Монахам, в том числе великому приору (главе Клюнийской конгрегации), запрещалось владеть собственностью, всё необходимое они получали от общины, в ведение которой переходили доходы монахов. В реформированные общины назначались наставники, знакомые с бенедиктинским уставом и обычаями. Аббат Клюни должен был начать реформу изданием ордонанса, утверждённого французским королём и Парижским парламентом. Столкнувшись с сопротивлением монахов Клюни, Жак де Вени был готов отказаться от проведения реформы и планировал перейти в конгрегацию св. Мавра. Кардинал Людовик Лотарингский издал ордонанс (19 мая 1621 г.), подтверждённый королём и парламентом, однако вскоре скончался. Его преемником был назначен Жак де Вени (1621–1629 гг.), который обратился к руководству конгрегации св. Мавра с просьбой прислать четырёх наставников для проведения реформы в Клюни. В 1622 г. папа Римский Григорий XV назначил апостольским визитатором всех бенедиктинских конгрегаций, а также цистерцианцев и каноников-августинцев кардинала Франсуа де Ларошфуко, которому было поручено укрепить монастырскую дисциплину.