В процессе исследования В.М. Истрин выявил большое количество переводных текстов, сохранившихся полностью или фрагментарно в древнерусской рукописной традиции; впервые обнаружил славянский перевод «Хроники» Георгия Синкелла, систематизировал отрывки «Хроники» Иоанна Малалы. На их основе ему удалось собрать почти полный текст этого произведения, доказать существование утраченного некогда полного древнеславянского перевода хроники. Работа В.М. Истрина с «Хроникой» Малалы во многом способствовала воссозданию первоначального греческого текста, поскольку славянские отрывки содержат ряд эпизодов, не сохранившихся в греческих рукописях. На протяжении длительного периода он неоднократно обращался к изучению так называемого Иудейского хронографа (XIII в.) и в конце жизни подготовил издание одного из главных его источников – славянского перевода «Иудейской войны» Иосифа Флавия (1938 г.). Исследование, которое должно было сопровождать публикацию текста памятника, осталось неизданным: почти завершённый автором текст, сохраняющий значение до настоящего времени, находится в архиве учёного. Интересом к хронографии вызваны преимущественно и занятия В.М. Истриным смежной темой – древнейшей (не позднее начала XII в.) историей русского летописания. Значительное место в его творчестве занимала проблема происхождения переводов изучаемых им памятников. В.М. Истрин был в числе учёных, исследовавших древнерусские переводы домонгольского периода (хронографическую версию «Александрии», «Историю Иудейской войны», хроники Георгия Монаха («Временник») и Георгия Синкелла и др.). Его выводы были, в основном, приняты позднейшими исследователями (за исключением болгарских), хотя происхождение перевода «Хроники» Георгия Монаха неоднократно становилось предметом полемики (мнение В.М. Истрина о русском происхождении перевода убедительно оспорено лишь в отношении «Хроники» Георгия Синкелла). Отдельным направлением научных интересов В.М. Истрина была история русской литературы XIX в., и в этой области ему также принадлежит ряд важных открытий. Серию публикаций он посвятил архиву семьи Тургеневых, что стало большим вкладом в изучение русского общества и литературной среды эпохи романтизма на рубеже XVIII и XIX вв. В статье 1908 г. В.М. Истрин уточнил дату рождения Николая Васильевича Гоголя: 19 (а не 20, как было принято считать) марта (1 апреля) 1809 г. Архив В.М. Истрина находится в Санкт-Петербургском филиале Архива Российской академии наук.