С эвакуацией византийцев из Александрии и Антиохии исчезли церковно-политические основания для поддержки монофелитского учения. Но на Западе «Эктесис» вызвал бурное неодобрение. Папа Римский Иоанн IV, вступивший на престол в декабре 640 г., созвал Собор, который отправил в Константинополь послание с требованием дезавуировать указ. В это же время монофелитство было осуждено в королевстве франков на Орлеанском соборе. Оставшись один на один с возмущёнными западными иерархами, Ираклий I, словно оправдываясь, писал папе Римскому: «Эктесис не мой, ибо я не диктовал его, не приказывал составить; но патриарх Сергий, составивший его за пять лет до моего возвращения с Востока, попросил меня по приезде в сей преблагословенный город поставить на нём моё имя с подписью». Наряду с попытками воссоединения монофизитов Ираклий I вступил в богословский диалог и с несторианами. В 630 или 631 г. прибывший из Персии во главе посольства от царицы Боран католикос Церкви Востока Ишояв II составил по просьбе императора Символ веры своей церкви. Ираклий I нашёл веру католикоса истинной и причастился с ним из одной чаши, что впоследствии стало причиной обвинений Ишоява II в отступничестве. Епископ Сахдона (Мартирий), участвовавший в посольстве епископов во время диспута в одном из монастырей в Апамее, был убеждён доводами халкидонитов и после возвращения в Персию открыто проповедовал православие, за что был низложен и изгнан. Сведений об отношении Ираклия I к иудеям сохранилось немного, но исследователям известно, что император пытался крестить их принудительно. В 630 г. в Иерусалиме христиане напали на иудеев. Ираклий I запретил иудеям проживать в радиусе трёх миль от Иерусалима, они были полностью изгнаны из Эдессы и, как полагают исследователи, из ряда других городов. Указ о повсеместном крещении иудеев был издан Ираклием I около 634 г. К аналогичным мерам император призывал и западных королей Сисебута Вестготского и Дагоберта Франкского. О причинах, побудивших Ираклия I принять подобные решения, исследователям ничего достоверно не известно. Позднейшие средневековые писатели утверждали, что тем самым Ираклий I хотел помешать исполнению пророчества о том, что «обрезанный народ» завладеет его царством. Но этим народом стали не иудеи, а арабы. Исследователям неясно, насколько последовательно указ о крещении иудеев проводился в жизнь в условиях начавшихся арабских завоеваний; скорее всего, как полагают исследователи, репрессии против них носили выборочный характер. Помимо богословских предметов Ираклий I интересовался пасхалией. Под его именем сохранился трактат о методе вычисления даты Пасхи. Впрочем, его истинным автором был, как полагают исследователи, известный учёный начала VII в. Стефан Александрийский.