Симпликий выступал как защитник религии, т.к. считал христианство антирелигиозным: по его мнению, христиане неподобающим образом делают Бога подобным себе, отрицают божественность небес и вместе с тем почитают плоть Христа и мощи мучеников. Нападки Иоанна Филопона на Аристотеля Симпликий сравнивал с акцией Герострата, который сжёг храм Артемиды Эфесской, а христианство, которое отстаивал Иоанн Филопон, считал богохульным и безжизненным учением. Иоанн Филопон в полемике не менее ревностен, однако не так агрессивен, как Симпликий. Тон сочинений Иоанна Филопона отличается большей сдержанностью, логической стройностью и аргументированностью. Следующий важный момент в творческой деятельности Иоанна Филопона – его полемика с антиохийской христианской космологией и антропологией, которую исследователи находят в трактате «О сотворении мира», написанном в период столкновения с представителем антиохийцев Космой Индикопловым, который в своей «Христианской топографии» критиковал Иоанна Филопона. В конце 540 или начале 550 гг. Иоанн Филопон оказывается одним из ведущих участников догматикобогословской полемики. В то время перед ним стояли две главные цели: обоснование монофизитско-севирианской веры и придание ей логической строгости и поиск богословского метода, ведущего к примирению умеренных монофизитов и халкидонитов, которые о соединении природ во Христе мыслили в русле богословия императора Юстиниана. Однако спокойный и сдержанный тон Иоанна Филопона в сочинении «Арбитр» вскоре сменился резкой критикой халкидонского учения; кроме того, Иоанну Филопону пришлось оправдываться за некоторые выражения в «Арбитре» перед строгими монофизитами. После Собора 553 г., который отверг учение об одной сложной природе Христа, позиция Иоанна Филопона в отношении халкидонитов становится ещё более непримиримой: в письме к императору Юстиниану он настоятельно просит того отказаться от сохранения формулировок Халкидонского собора, выступает против «Томоса» папы Льва и, как следствие, против претензий Рима на главенство в церкви. О статусе Иоанна Филопона в Александрийской церкви исследователи не могут сказать что-то определённое, однако им известно, что Иоанн Филопон поддерживал тесную связь с монофизитскими лидерами. Так, будущему монофизитскому патриарху Антиохии Сергию I он посвятил, по крайней мере, три сочинения. Иоанн Филопон был известен императору Юстиниану как интеллектуальный лидер монофизитов Александрии; он пытался влиять на религиозную и идеологическую политику императора. В конце жизни Иоанн Филопон примкнул к ереси Иоанна Аскуцангиса (или Аскоснагиса), получившей название «тритеизм». Благодаря мощной философской эрудиции Иоанна Филопона новое учение получило мгновенное распространение по всей империи, что привело к затяжным богословским спорам.