Серебряные рудники в Ново-Брдо обеспечили его необходимыми финансовыми ресурсами для создания между 1428 и 1430 гг. новой столицы на Дунае – мощной крепости Смедерево. Здесь он учредил архиерейскую кафедру с титулом митрополии, а также построил дворцовую церковь. В Благовещенскую митрополичью церковь были перенесены мощи апостола Луки из города Рогос в Эпире, купленные деспотом Георгием за 30 тыс. дукатов (в честь этого события была написана особая повесть и составлена служба). В Смедереве создал библиотеку, остатки которой теперь находятся в книгохранилищах разных стран. В 1434 г. по заказу деспота Георгия была переписана «Лествица», однако сообщаемые в послесловии к списку сведения о специальном переводе текста, выполненном по этому случаю афонскими старцами под руководством Савватия, митрополита Браничевского, не подтверждаются современными исследованиями. В 1447 г. по заказу сыновей деспота Григория и Лазаря в Хиландаре были переписаны «Беседы» Иоанна Златоуста на книгу Бытия («Шестоднев») в двух томах. Деспоту принадлежал также роскошный экземпляр лицевой Псалтири (Мюнхенская Псалтырь), переписанной в последней четверти XIV в., как полагают исследователи, хиландарскими писцами. В своём послании Константинопольскому патриарху Геннадию II Схоларию (1454–1456 гг.) по различным церковным вопросам он интересуется в том числе и достоинствами славянского перевода Толкового Евангелия Феофилакта Охридского и «Книги Ксанфопула» (т.е., скорее всего, Евангелия Учительного). В грамоте Эсфигменскому монастырю (1429 г.) Георгий объявил этот монастырь своей ктиторией и определил выдавать ему ежегодно по 50 литров серебра. В 1447 г. построил и расписал церковь великомученика Георгия в афонском монастыре св. Павла. В этот храм он вложил две большие литийные иконы «Великомученик Георгий» и «Одигитрия» (с «Распятием» на обратной стороне). В 1448 г. на средства деспота Георгия была восстановлена часть крепостных стен и башен Константинополя со стороны Мраморного моря, о чём свидетельствуют две греческие надписи на них. В 1438 г. турки разорили города Борач, Островицу и монастырь Раваницу. В 1439 г. на сербов двинулось войско во главе с султаном Мурадом II. Георгий бежал в Венгрию, а затем в Дубровник. Участник русской делегации на Ферраро-Флоретнийском соборе из свиты Суздальского архиепископа Авраамия сообщал, что на обратном пути в начале 1440 г. он видел в Загребе «серпьскаго цесаря деспода с царицею его и с детми». В Смедереве остались сын деспота Григорий и шурин Фома Кантакузин. После трёхмесячной осады столица сдалась (18 августа 1439 г.), а 27 июня 1441 г. было взято Ново-Брдо. Сыновья Георгия Григорий и Стефан были захвачены в плен и ослеплены по приказу султана. В результате крестового похода, организованного польско-венгерским королём Владиславом III Ягеллоном (1434–1444 гг.), в 1443–1444 гг. христианская коалиция одержала ряд побед на Балканах. В 1444 г. Георгий и трансильванский воевода Янош Хуньяди освободили Смедерево. Летом 1444 г. Георгий заключил с турками договор, по которому получал во владение свои области с 24 городами, а его сыновья были отпущены из плена. Однако после поражения крестоносцев в битве при Варне (10 ноября 1444 г.)