В начале IV в., когда христианство получило признание уже у официальных властей империи, Антиохия стала центром церковной организации азиатской части Римской империи, Персии и Аравии, а к V в. и крупнейшим центром религиозной жизни всего Востока. В это время здесь складывается своя богословская школа. Описание древнего города сохранилось в сочинениях Ливания (356 или 360 г.) и Прокопия Кесарийского. Раскопки Антиохии производились в 1932 и 1939 гг. совместной экспедицией учёных Франции и США. В раннехристианское время основной постройкой являлся дворцовый архитектурный ансамбль на острове в северной части Антиохии. Великая церковь («Золотой храм»), входившая в этот ансамбль, представляла собой в плане октагон либо тетраконх с амбулаторием. Заложена императором Константином I Великим в 327 г., освящена в 341 г. Главный христианский памятник города описан Евсевием Кесарийским как постройка невиданных размеров и конструкции, богато украшенная золотом, медью и другими дорогими материалами. Разрушенная при землетрясении 528 г., она была восстановлена императором Юстинианом I. Среди других христианских построек выделяются мартирии: священномученика Вавилы, основанный вскоре после победы над арианством около 379/380 г. (напольные мозаики 387 г.), – крестообразное в плане здание с протяжёнными равновеликими рукавами; св. равноапостольной Фёклы в портовом пригороде Антиохии Селевкии Пиерии, построенный императором Зиноном (474–491 гг.), – большой тетраконх с амбулаторием и напольными мозаиками. Эти и другие антиохийские мозаики I–VI вв., обнаруженные, главным образом, на виллах Дафны (ныне в музеях Антакьи, Парижа, США), свидетельствуют о высоком уровне художественной культуры, отражающей проникновение античных мотивов в раннехристианскую живопись. В этих образцах раннего александрийского стиля исследователи отмечают также наличие иранских мотивов. Один из источников изучения архитектуры Антиохии – топографический бордюр мозаики «Мегалопсихея» из Экто второй половины V в., иллюстрирующий путь из Дафны в Антиохию. До VI в. Антиохия была крупнейшим центром изготовления церковной утвари. При раскопках обнаружены такие образцы литургических сосудов, как серебряная с позолотой антиохийская чаша первой половины VI в. Среди памятников раннехристианской скульптуры наиболее значительными являются мраморные рельефы из мартирия св. равноапостольной Фёклы рубежа V–VI вв. со сценами из Священного Писания, из жизни Константина Великого и др. В XI–XIII вв. к западу от Антиохии строились греческие и грузинские монастыри (обнаружены остатки построек в монастырях «Долины камышей» и св. Варлаама), в скрипториях которых велась активная литературная деятельность.