В воспоминаниях «Пять месяцев у власти», объясняя своё согласие занять этот пост желанием послужить христианству и налаживанию украинско-русских отношений, он писал: «Тогда я не сознавал, каким роковым для всей моей жизни был этот шаг... Я знал, что иду на жертву..., но не представлял себе всё-таки, как велика будет жертва...» С присущей ему энергией В.В. Зеньковский взялся за организацию работы министерства исповеданий, в ведение которого входили в высшей степени сложные вопросы, связанные с финансированием церкви и духовных учебно-образовательных заведений. По его инициативе при министерстве был учреждён Учёный комитет (июнь 1918 г.), который должен был осуществить перевод Священного Писания и богослужебных книг на украинский язык; была создана комиссия по реформе высшей духовной школы и подготовлен проект нового устава духовной академии, который предполагал подчинение Киевской духовной академии Киевскому митрополиту, а по административным вопросам – министерству исповеданий, признавал автономию Киевской духовной академии в вопросах выбора ректора и назначения профессоров и преподавателей. Хотя новый «Временный Устав Киевской духовной академии» был разработан в процессе сложных переговоров, в которых принимал участие ректор Киевской духовной академии епископ Василий (Богдашевский), он встретил полное неприятие со стороны митрополита Антония (Храповицкого). Тем не менее, в августе 1918 г. В.В. Зеньковский настоял на его утверждении в правительстве, и Устав был подписан гетманом П.П. Скоропадским. Другой сложный вопрос касался разрабатываемого в министерстве исповеданий устава средней духовной школы (семинарии), реформирования училищ и церковноприходских школ. В сложной церковно-политической и общественной ситуации, сложившейся в тот период на Украине после убийства Киевского митрополита Владимира (Богоявленского), В.В. Зеньковский выступал против избрания нового Киевского митрополита на епархиальном собрании, за созыв Всеукраинского православного церковного Собора, на котором, по его мнению, следовало избрать первосвятителя Украинской церкви и продолжить рассмотрение вопроса об автономизации как меры, которая должна была предотвратить «автокефалию». После избрания на епархиальном собрании Киевским митрополитом Антония (Храповицкого), В.В. Зеньковский, проводя политику гетмана П.П. Скоропадского, пытался помешать утверждению этого решения патриархом Тихоном; несмотря на положительную резолюцию патриарха и Высшего Церковного Управления, считал это избрание незаконным. 10 июля 1918 г. на очередном заседании второй сессии Собора В.В. Зеньковский в качестве министра исповеданий произнёс речь, в которой перед Собором была поставлена задача «установления церковной автономии». Его реформаторские проекты вызывали отрицательное отношение со стороны ряда архиереев, и в особенности митрополита Антония (Храповицкого), сохранявшего верность идеалу монархии, противника автономии Украинской церкви и какого-либо контроля за деятельностью церковных учебных заведений со стороны министерства исповеданий.