По далеко неполным данным Чрезвычайной государственной комиссии по установлению и расследованию злодеяний немецко-фашистских захватчиков, на оккупированной территории были полностью уничтожены, разграблены или осквернены 1670 православных церквей, 69 часовен, 237 костёлов, 532 синагоги, четыре мечети и 254 других молитвенных здания. Среди уничтоженных или осквернённых фашистами оказались бесценные памятники истории, культуры и архитектуры, в том числе относящиеся к XI–XVII вв., в Новгороде, Чернигове, Смоленске, Полоцке, Киеве, Пскове. Только в Московской области уничтожено около 50 храмов, в Ленинградской области – 44, 40 костёлов в Литве. В груды развалин превращены древние монастыри в Новгородской области, Новоиерусалимский истринский в честь Воскресения Господня мужской монастырь в Московской области. Немало молитвенных зданий было переделано оккупантами в тюрьмы, казармы, конюшни, гаражи. 22 июня 1941 г., в первый же день войны, совпавший с празднованием памяти Всех святых, в земле Российской просиявших, Патриарший Местоблюститель митрополит Сергий составил «Послание пастырям и пасомым Христовой православной Церкви», в котором раскрыл антихристианскую сущность фашизма и призвал верующих на защиту Отечества от «жалких потомков врагов православного христианства». Послание рассылалось по епархиям и приходам. 26 июня митрополит Сергий совершил в Богоявленском соборе Москвы молебен о победе русского воинства, зачитав молитву, составленную в Отечественную войну 1812 г. В своих письмах в патриархию верующие сообщали о повсеместно начавшихся добровольных сборах пожертвований (денег, драгоценных предметов, облигаций государственных займов, вещей, обуви) на нужды фронта и обороны страны. В Ульяновске, куда митрополит Сергий был эвакуирован в октябре 1941 г., власти предоставили ему здание бывшего костёла (ул. Водников, 15), в котором был устроен кафедральный собор в честь Казанской иконы Божьей Матери и размещена канцелярия Московской патриархии. В Ульяновске Патриарший Местоблюститель совершал хиротонии и назначения архиереев, проводил совещания духовенства по вопросам возрождения религиозной жизни во вновь открываемых приходах, решал проблемы возможных форм патриотической деятельности церкви. Из Ульяновска по всем епархиям и приходам, в том числе и на оккупированной территории, рассылались патриотические послания первоиерарха РПЦ. В совместном послании митрополита Сергия и других архиереев 24 ноября говорилось о лживости немецкой пропаганды, часто представлявшей войну с СССР как деяние в защиту религии и веры от большевизма. В январе 1942 г. митрополит Сергий направил специальное послание духовенству и верующим на оккупированной территории СССР, в котором содержался призыв к поддержке партизанского движения и осуждение сотрудничества с немецкими захватчиками. В пасхальном послании от 2 апреля 1942 г. Патриарший Местоблюститель особо подчёркивал чуждость нацистской идеологии христианскому учению. Начиная с ноября 1942 г. митрополит Сергий вместе с митрополитом Николаем (Ярушевичем) неоднократно обращались с посланиями к православным Румынии, Чехословакии, Югославии, Греции, к христианам других оккупированных Германией стран с призывом перейти на сторону антифашистской коалиции. Всего за годы войны митрополит Сергий составил 24 послания, касавшихся всех основных событий военной жизни Отечества.