В 1155 г. до н.э. эламское войско совершило опустошительный набег на Вавилонию. Множество селений и городов было разрушено, многие вавилоняне убиты или уведены в плен, в числе пленных был и последний царь касситской династии. Из Вавилонии в Элам была увезена и статуя бога Мардука. После некоторого периода хаоса Вавилония вновь обрела свою государственность под властью второй династии Иссина (третья вавилонская династия). Цари этой династии начали объединение Вавилонии из древнего города Иссина, а позднее переместились в Вавилон. Наиболее выдающимся представителем этой династии был Навуходоносор (Набу-кудурри-уцур) I (1126–1105 гг. до н.э.), удачливый полководец и покровитель наук и искусств. Он отомстил эламитянам, нанеся им сокрушительное поражение, и вернул статую бога Мардука в главный храм города Вавилона – Эсагила. В торжественной церемонии принимало участие всё население страны, были созданы специальные гимны и поэмы, и с этого времени Мардук окончательно занял положение главного бога вавилонского пантеона. При последних царях второй династии Иссина Вавилония вступила в «тёмный период» своей истории, вызванный вторжением на её территорию чужеземных народов. В правление касситской династии и второй династии Иссина в связи с перестройкой оросительной системы окончательно пришли в упадок многие древние города, одновременно утратили свою роль и существовавшие в них культы ряда городских богов. В то же время исключительную популярность среди всего населения Вавилонии приобрёл в это время бог Солнца Шамаш, который рассматривался не только как световое божество, но и как праведный судия, к нему можно было обращаться с мольбами и просьбами о справедливости. Заметно возросла роль магии. Вавилонская школа э-дубба (дом табличек) играла в это время ведущую роль в системе образования и сохранения древних традиций письменности. Здесь, так же как и в писцовых школах других городов Вавилонии (прежде всего, Ниппура и Ура), активно велась работа по копированию и литературной обработке древних шумерских текстов. Была создана новая версия «Наставления Шуруппака», «Нисхождение Иштар в преисподнюю»; шумерские и аккадские эпические песни о Гильгамеше были объединены в единый эпос под редакцией писца Син-Лики-Уннини; был написан новый культовый эпос о сотворении мира – «Энума элиш», закрепивший представление о главном боге Вавилона Мардуке как изначально главном божестве всей Месопотамии. Активно развивалось и индивидуальное литературное творчество. Был создан целый ряд сочинений, отражавших внутренние духовные переживания человека, например, поэма «Невинный страдалец», построенная как развёрнутый покаянный псалом, автор которого пытается осмыслить причину посланных ему страданий. Поэма имеет параллели с «Книгой Иова». Культурное влияние Вавилонии в тот период распространилось далеко на запад, вплоть до Греции. Вавилонский язык был языком международного общения и высокой образованности на всей территории Ближнего Востока. Вавилонские литературные и религиозные сочинения изучались и переписывались в школах Египта, Сирии и Малой Азии. В конце II – начале I тыс. до н.э. Вавилония и Ассирия переживали период упадка и хаоса, вызванный вторжением на их территорию огромных масс арамеев, западносемитских скотоводческих племён, которые, как некогда аморреи, распространились по Ближнему Востоку. Арамеи разоряли сельское население, разрушали мелкие города и занимали территории между крупными городами, отрезая их от торговых путей и снабжения.