В 1322 г., в разгар междоусобной войны будущего императора Андроника III Палеолога (1328–1341 гг.) против своего деда императора Андроника II Палеолога (1262–1328 гг.), игумен Великой лавры Герасим принял участие в спасении правителя Фессалоники деспота Константина, дяди Андроника III, который был взят в плен своим племянником и, находясь под угрозой смерти, облачился в монашеские одежды. Митрополит Фессалоникийский Иеремия и игумен Герасим убедили Андроника III в искреннем намерении Константина принять монашеский постриг, что и было затем осуществлено. Расцвет монашества на Афоне в XIV в. связан с распространением исихазма. Наибольшее число исихастов (например, Герман Марулис (ум. в 1336 г.), сподобившийся получить дар безмолвия, послушания и созерцания) подвизалось в окрестностях Великой лавры. Непродолжительное время (в 1320 гг.) здесь жил основоположник исихастского возрождения Григорий Синаит (ум. в 1346 г.) с учениками, среди которых был будущий Константинопольский  патриарх Каллист I (1350–1354, 1355–1363 гг.), биограф преподобного Григория, строгий подвижник и богослов, автор «Глав о молитве», вошедших в состав «Добротолюбия». Став патриархом, Каллист направил на Афон постановление петь за литургией Василия Великого «О Тебе радуется», однако его преемник отменил это нововведение, из-за чего на Афоне возникли разногласия. Но во время второго пребывания на патриаршем престоле Каллист возобновил своё постановление. В это время в Великой лавре подвизались доместик Великой церкви Григорий Гликис и бывший Александрийский патриарх Григорий IV (около 1397/1398 – около 1412 гг.). За богослужением Григорий спел «О Тебе радуется» и позже увидел во сне Пресвятую Богородицу, которая поблагодарила его за песнопение в Её честь. С тех пор окончательно утвердилось правило петь «О Тебе радуется» вместо «Достойно есть». В 1320 г. в Великой лавре из окрестностей Ватопеда переселился Григорий Палама, впоследствии архиепископ Фессалоникийский (1347–1359 гг.). В 1323 г. он ушёл в скит Глоссия в местности Провата, через два года уехал в Фессалонику, но в 1331 г. вернулся на Афон и поселился в исихастирии св. Саввы, близ Великой лавры, где написал Житие св. Петра Афонского, в котором преподобный Пётр предстаёт как идеал исихаста, и другие сочинения. Здесь Григорий Палама начал переписку с Варлаамом Калабрийским о нетварных энергиях. Развернувшаяся полемика с Варлаамом и его сторонниками вынудила Григория уехать в Фессалонику. Около 1339 г. он прибыл на Афон, чтобы убедить игуменов главных монастырей и известных подвижников поставить свои подписи под составленным им Святогорским Томосом, в котором были изложены основные принципы исихастского богословия. Документ был подписан протом, игуменами Великой лавры, Ватопеда, Эсфигмена, Кутлумуша, Хиландара и Иверского монастыря, учениками Григория Синаита Исаией, Марком и Каллистом, неким сирийцем, исихастом из Кареи, подписавшим Томос «на своём языке», а также лаврским иеромонахом Филофеем Коккином, другом и соратником Паламы. Впоследствии Филофей Коккин был избран игуменом Великой лавры (1344–1347 гг.), а затем Константинопольским патриархом (1353–1354; 1364–1376 гг.).