С 1618 по 1620 гг. Ван Дейк создаёт произведения на религиозные темы, часто в нескольких вариантах: «Коронование терновым венцом» (1621 г., первый берлинский вариант не сохранился; второй – Мадрид, Прадо); «Поцелуй Иуды» (около 1618–1620 гг., первый вариант – Мадрид, Прадо; второй – Минеаполис, Институт искусств); «Несение креста» (около 1617–1618 гг., Антверпен, Синт-Паулускерк); «Святой Мартин и нищие» (1620–1621 гг., первый вариант – Виндзорский замок, Королевское собрание; второй вариант – Завентем, церковь Сан Мартен), «Мученичество святого Себастьяна» (1624–1625 гг., Мюнхен, Старая Пинакотека). Хотя религиозные сюжеты играют у него видную роль, но главной областью его творчества является всё же портрет. За время до 1621 г., в так называемый «первый антверпенский период» творчества, его портретные работы отличаются строгим реализмом. Ван Дейк пишет в это время, главным образом, зажиточных антверпенских бюргеров, их жён и детей, а также своих товарищей художников («Семейный портрет», Эрмитаж). Простые по композиции, великолепно нарисованные, эти портреты по краскам обычно неяркие. Как истинный портретист, Ван Дейк ищет в них не только внешнего сходства, но интересуется также проблемами психологического порядка и умеет остро охарактеризовать человека («Портрет молодого человека», Дрезденская галерея). Однако вскоре этот тип портрета уступает место другому. В конце 1620 г. – начале 1621 г. Ван Дейк работал при дворе английского короля Якова I (1603–1625 гг.), но затем вернулся в Антверпен. Некоторое время жил в Италии, в основном, в Генуе. С этого момента его творческий путь подобен непрерывному триумфу. Он обосновывается в Генуе, где находит для своей художественной деятельности исключительно благоприятную почву. Малая развитость местной школы, память о ярком таланте ещё недавно работавшего здесь Рубенса способствовали тому, что его преемник сразу получил множество заказов местной знати, желавшей иметь свои портреты кисти модного и блестящего художника. Ван Дейк создаёт здесь тип аристократического парадного портрета, где эффектность подачи образа, его изысканность стоят на первом плане («Портрет маркизы Спинола Дориа», Берлин). Декоративные элементы получают своё полное развитие как в композиционных построениях, так и в отношении колорита. К воздействию красочного искусства Рубенса присоединяются новые факторы – влияние горячего колорита венецианцев и выразительной светотени Караваджо (1571–1610 гг.). В 1621–1627 гг. Ван Дейк живёт и работает в Германии.  В 1627 г. он вернулся в Антверпен и нашёл (в связи с отъездом Рубенса) свободную арену для своей деятельности, стал придворным художником Изабеллы Клары Евгении (1566–1633 гг.). На короткое время Ван Дейк становится первой фигурой в художественной жизни родного города. К этому второму «антверпенскому периоду» его творчества относятся многочисленные работы. Однако алтарные картины для церквей при всех их художественных достоинствах и на этот раз отступают на второй план по сравнению с портретами. Парадность и элементы театрализации, наблюдаемые в генуэзских работах, уступают снова место более строгому, но изощрённому в своих живописных средствах портретному искусству. В характерных, остро схваченных образах проходит перед нами длинная вереница выдающихся современников художника: политические деятели, прелаты, художники, представители городского патрициата, аристократы, красавицы. Те же черты отличают предпринятое тогда Ван Дейком издание портретов его выдающихся современников, гравированное по его рисункам с натуры и известные под названием «Иконография Ван Дейка».