На короткое время Византии удалось добиться возвращения Антиохийской кафедры православному патриарху Афанасию I Манасси. В знак протеста латинский патриарх покинул город, а Римский папа грозил антиохийскому князю отлучением. В начале XIII в. триполийский граф Боэмунд оспаривал Антиохию у Киликийской Армении, пребывавшей тогда в унии с Римом и поддержанной латинским антиохийским клиром. В 1206 г. Боэмунд, опиравшийся на греческое и мелькитское население Антиохии, заточил латинского патриарха в темницу за участие в политических интригах и разрешил православным избрать своего патриарха Симеона II, которого признал и от которого получал причастие, будучи под папским интердиктом. Часть церковных зданий и земель была перераспределена в пользу православных. В ходе дальнейшего противостояния Боэмунд примирился с Римом, и патриарх Симеон был вынужден покинуть город, нашёл убежище сначала в Киликии, а потом при дворе византийского императора в Никее. В 1230 гг. антиохийский князь снова нормализовал отношения с православными, в его владениях мелькитское духовенство не подчинялось латинским архиереям, и мелькиты не платили десятину вопреки требованиям Папского престола. Папа Иннокентий IV (1243–1254 гг.) отказался от попыток напрямую подчинить мелькитов латинской иерархии и обратился к идее создания во владениях крестоносцев униатских церквей. Но если католическое духовенство Заморья довольно легко шло на унию с маронитами или нехалкидонскими церквами, то подобные же проекты применительно к православным, чреватые уменьшением числа прихожан и доходов латинских архиереев, вызывали их жёсткую оппозицию. Тем не менее, иногда униональная модель работала. Так, православный Антиохийский патриарх Давид, занявший престол при содействии правящего княжеского дома, изъявил покорность Римскому папе и был признан латинской иерархией как законный предстоятель местных мелькитов. Однако его преемник Евфимий I отверг унию, за что был отлучён латинским Антиохийским патриархом и изгнан из города (до 1258 г.). В 1260 г. антиохийский князь Боэмунд VI подчинился монголькому правителю Хулагу-хану, связанному союзническими отношениями с православными Византией и Грузией. По настоянию монголов Боэмунд вернул Евфимия в Антиохию, а затем папа Римский наложил интердикт на князя. Условием снятия запрещения было выдворение православного патриарха, поэтому в 1263 г. Евфимию снова пришлось оставить город. Он переехал в Киликийскую Армению, впоследствии бежал оттуда из-за причастности к мятежу против короля православных киликийских баронов и нашёл убежище при дворе императора Михаила VIII Палеолога. Будучи в полной зависимости от императора, Евфимий был вынужден поддерживать его церковную политику, в том числе заключение Лионской унии (1274 г.). После кончины патриарха Евфимия в 1277 г. на Антиохийский престол был посажен человек, в наибольшей степени соответствовавший религиозным предпочтениям императора Михаила VIII Палеолога, – константинопольский монах Феодосий Виллардуэн, выходец из франкской аристократии, в равной мере принадлежавший к византийской и западной культурным традициям (см. Феодосий V Виллардуэн).