Эти два метода позволяют художнику внести в своё искусство большую свободу и создать яркие светотеневые эффекты. После возвращения в Геную Кастильоне пишет большие композиции на религиозную тематику, в которых усиливает барочные элементы («Поклонение пастухов, 1645 г., Генуя, церковь Сан-Лука; «Святой Бернар, поклоняющийся Распятию», Сампьерданера, церковь Сан-Мартино; «Святой Иаков, изгоняющий мавров из Испании», Генуя, ораторий Сан-Джакомо делла Марина). Композиция «Поклонение пастухов» свидетельствует об уверенном чувстве пространства, а «Святой Бернар», впервые передаёт чувство экстаза. Заветы Питера Пауля Рубенса (1577–1640 гг.) играют для художника решающую роль, что проявляется в картине «Святой Иаков», навеянной рубенсовскими сценами охоты. Во время своего второго пребывания в Риме Джованни Кастильоне больше не следует Николя Пуссену, который, вступив на путь классицизма, предаётся излишнему интеллектуализму, а сближается с Джованни Лоренцо Бернини (1598–1680 гг.) и Пьетро да Кортоной (1596–1669 гг.), с которыми имеет общих покровителей – семейства Раджи и Фьоренци. Под влиянием Пьетро да Кортоны он работает в «большой манере», но в его творчестве преобладают красочность и фантастичность, которые появляются в таких произведениях, как «Диоген» (Мадрид, Прадо) или «Дары Пану» (Генуя, собрание Дураццо). Эти произведения, стоящие в одном ряду с забавными находками Пьетро Тесты, оказали значительное влияние на искусство Сальватора Розы (1615–1673 гг.). Позднее (1651–1665 гг.) творчество Кастильоне прошло преимущественно в Мантуе, где он был на службе при дворе Гонзага. После поездки в Венецию в 1648 г. и под влиянием великих венецианцев и современника Иоганна Лисса (1597–1631 гг.), но особенно благодаря знакомству с искусством Доменико Фетти, предшественника Кастильоне при мантуанском дворе, его мазки становятся свободнее. Он продолжает развивать философские и живописные сюжеты, но центральное место в его творчестве теперь занимает изображения человеческого лица. Скрытое влияние Бернини и Рубенса проявляется в таких рисунках, как «Моисей, получающий скрижали законов» (Великобритания, Виндзорский замок), усиливая барочную тенденцию, заметную ещё в генуэзский период. В 1659–1665 гг. Кастильоне работает в Мантуе, Генуе, Парме и Венеции, но всё это время продолжает находиться на службе у Гонзага. Он возвращается к своим ранним композициям, иногда изображая на первом плане дичь, а вдали – маленькие человеческие фигуры. Однако подобный маньеризм уступает место барокко («Изгнание торгующих из храма», Париж, Лувр). Как Джованни Бернини и Бернардо Строцци, Кастильоне заканчивает свой творческий путь на мистической ноте: создаёт серии рисунков и эскизов с изображением францисканцев в состоянии экстаза или Распятие. Таким образом, в конце жизни он оказался во главе генуэзской мистической живописи, берущей своё начало в творчестве Бернардо Строцци и представленной Доменико Пиола и Габриэле Джолито де Феррари (около 1508 – 1578 гг.).