В целом в экзегетике Григория исследователи прослеживают влияние как александрийской (Ориген), так и малоазийской (Ириней Лионский) и западной экзегетической традиции (Тертуллиан, Ипполит Римский, Новациан, Викторин Петавский). Он выделял три уровня толкования, или «тройственный смысл» («triplex significantia»), содержащийся во всех книгах Ветхого Завета: пророческий, исторический и прообразовательный (prophetiae, istoriae et figurae). При этом «пророчество» заключается «в предвидении будущего» («in praescientia futurorum»), «история» (т.е. букв. – «смысл») – «в связи событий» («in relatione gestorum»), а «прообраз» (т.е. прообразовательный смысл) – «в подобии вещей» («in similitudinem rerum»), ведь «подобно тому, как тень не может быть без тела, а тело без тени, так и истина (т.е. новозаветные события) не может быть без прообраза, и прообраз – без истины». Григорий считал историческое толкование отдельных мест Ветхого Завета излишним, например, в случае с полем мёртвых костей, которые впоследствии ожили (Иез. 37:1 слл.), что, по его мнению, указывает не на восстановление израильского царства после вавилонского плена, а на грядущее всеобщее воскресение мёртвых. Он замечал, что «буква закона» («legis littera»), т.е. «историческое толкование» («storialis intellegentia»), к тому же часто совершенно недостаточна (frequenter defectum patitur) для понимания истинного смысла. Поэтому предпочитал использовать типологическое толкование, для того чтобы выявить скрытый христологический и экклезиологический смысл Ветхого Завета. Так, например, согласно Григорию, патриарх Иосиф был не только историческим персонажем, но и «прообразом Христа» («tipus Christi»), а «глиняный сосуд» (или «чаша», «vas fictile»), в который пророк Елисей вложил соль и сделал воду здоровой, был «прообразом тела Христа, которое Он намеревался воспринять от первозданных людей, чей образ – перстный» (ср.: 4 Цар. 2:20–22). В свою очередь, Сарра, свободная и благородная жена Авраама, была «прообразом Церкви («typus ecclesiae»), которая есть Тело Христово, чьи члены суть святые и верные, как и Сарра была плотью Авраама»; а Агарь означает Синагогу, «которая вместе со своим сыном, т.е. израильским народом, была изгнана из Церкви и отвергнута Господом». Вслед за Оригеном Григорий полагал, что в Песни Песней повествуется не об историческом царском браке, а о духовном браке Христа-Жениха и Церкви-Невесты. Такой метод позволял ему открывать таинственный, духовный смысл Священного Писания, сокрытый под покровом буквы и часто ускользающий от внимания «простецов» («simpliciores»).