Во второй половине V в. по инициативе царя Вахтанга были созданы основы нового автокефального церковного устроения: во главу иерархии был поставлен архиепископ с титулом католикоса, увеличено число епархий, образован Синод, состоявший как минимум из 14 архиереев. Однако ни в «Житии Вахтанга Горгасали», ни в «Мокцеваи Картлисай» ничего не сказано о предоставлении церкви Картли автокефалии. Несмотря на это, большинство историков (И. Джавахишвили, М. Лордкипанидзе, В. Гоиладзе, Б. Ломинадзе, Н. Ломоури, З. Абашидзе) считают, что именно в это время ГПЦ стала независимой от Антиохийской церкви. Другие исследователи (К. Кекелидзе, С. Горгадзе, Дж. Фэрис, Е. Николадзе) говорят о полунезависимом, автономном статусе Картлийской церкви этой эпохи. Следующим шагом к расширению автономии было предоставление церкви при византийском императоре Юстиниане I Великом (527–565 гг.) права избирать католикоса из представителей грузинской иерархии. Так, во время правления грузинского царя Парсмана V (около 540 – 558 гг.) католикосом стал грузин Савва I, и «от сей поры уже не привозили католикосов из Греции, но назначали их из знатных родов грузинских». Избранные в Картли католикосы должны были утверждаться Антиохийским патриархом в Антиохии. Указание на что есть в сочинении грузинского писателя XI в. Ефрема Мцире «Сведения об обстоятельствах обращения Картли»: в середине VIII в., при Антиохийском патриархе Феофилакте (745–750 гг.), из Картли прибыли грузинские монахи, которые сообщили, что из-за дальности и трудности пути из Грузии в Антиохию, а также из-за того, что территории между Грузией и Антиохией заняты «агарянами» (арабами), избранные в Картли католикосы в течение длительного времени не могли посещать Антиохию для утверждения. Ефрем Мцире, опираясь на сведения «Антиохийского хронографа», отмечает, что патриарх и Синод Антиохийской церкви дали грузинам протрептикон (разрешительную грамоту), предоставлявший Картлийской церкви право иметь избранного на месте католикоса без утверждения его Антиохией. Однако ни факт утверждения в Антиохии избранного в Мцхете католикоса, ни существование некоторых обязательств перед Матерью-Церковью после получения протрептикона от патриарха Феофилакта не дают исследователям оснований утверждать, что церковь Картли была автономной, а не автокефальной: даруя автокефальные права, Матери-Церкви (Константинопольский и Антиохийский патриархаты) всячески стремились каким-либо образом привязать к себе дочерние церкви. В современном церковном праве и историографии церкви, имеющие некоторые обязательства перед Матерью-Церковью, считаются автономными, в то время как в Средние века любая форма церковного самоуправления обозначалась термином «автокефалия». Так, автокефальными назывались даже архиепископы, не имеющие в подчинении ни одного епископа (например, архиепископы Абазгии и Джикети в Западной Грузии, подвластные Константинопольскому патриархату, Синайский архиепископ и др.). Таким образом, церковь Картли, самоуправляемая с V в. и с первой четверти VI в. имеющая католикоса, избираемого из местных, а не из присланных архиереев, считалась автокефальной. В конце XII в. известный канонист Антиохийский патриарх Феодор Вальсамон в комментариях на церковные каноны называет церковь Картли автокефальной и независимой со времён Антиохийского патриарха Петра (V в.).