В вопросе о виде соединения божества и человечества во Христе Ефрем твёрдо стоит на позиции Халкидонского собора – о соединении по Ипостаси. Полемизируя с монофизитами, опиравшимися на неправильное понимание выражения «единая воплощённая природа Бога Слова», употреблённого Кириллом, Ефрем выдвигает православное его понимание и доказывает на основе анализа категорий единственную правильность учения о соединении не иначе как в одной ипостаси: «...Невозможно соединиться одной ипостаси с другой ипостасью по ипостаси, и невозможно Петру и Павлу соединиться в одну ипостась». «Единосущное с единосущным не могут войти в единство по ипостаси, как душа с душой и тело с телом. Разносущные же соединяются друг с другом по ипостаси. Поэтому соединение природ возможно только по ипостаси». Называть Христа «сложным» Ефрем считает возможным только применительно к ипостасному соединению, Ипостаси или Лицу, но нельзя говорить о «сложной природе» или «сложной сущности», как это утверждали монофизиты. В связи с этим Ефрему необходимо было показать тождественность содержания при буквальном различии формулировок Халкидонского собора о двух природах в одной Ипостаси Христа и выражения «единая воплощённая природа Бога Слова» у Кирилла Александрийского. Ефрем делает это на основании тождества главных понятий – природы (в одном из её значений) и ипостаси. «Единая воплощённая природа Бога Слова» для Ефрема – «единое Лицо или единая воплощённая Ипостась Слова». Более того, халкидонское учение о соединении двух природ Христа по Ипостаси есть подтверждение учения о «единой воплощённой природе Бога Слова». Таким образом, Ефрем «по-неохалкидонски» согласует между собой эти два вероопределения. Сама же природа в выражении «единая воплощённая природа Бога Слова» должна пониматься как ипостась, если же как природа в «общем» смысле, то ошибочно «введём Отца и Всесвятого Духа тоже воплотившимися», т.е. воплощение и страдания будут приписаны всем Лицам Святой Троицы вследствие общности и единства Её божества. При этом каждая из природ в сложной Ипостаси Христа сохраняет характерные особенности: «В едином Лице Христа ничто не мешает мне мыслить божественное и человеческое отличия». Полемизируя с монофизитами, обвинявшими православных в несторианском «разделении Христа», Ефрем отмечает, что «после соединения природы познаются…, и познавать различие сущностей не значит разделять их… по поводу ипостасного соединения отцы (Халкидонского собора) не упомянули никакого рассечения, ни разделения, ни разлучения». Единство Лица Ефрем выражает словами Григория Богослова: «не Иной и Иной, да не будет! Но Один и Тот же»…, в Котором «иное и иное», т.е. природы, а не Лица или Ипостаси.