В декабре 1408 г., во время похода ордынского эмира Едигея на Северо-Восточную Русь, Епифаний Премудрый бежал из Москвы в Тверь и нашёл прибежище у архимандрита Корнилия (в схиме Кирилла), настоятеля тверского Спасо-Афанасиевского монастыря. Как полагают исследователи, архимандриту Кириллу адресовано его послание 1415 г. (известно исследователям в одном списке XVII–XVIII вв. (Российская национальная библиотека), где оно озаглавлено «Выписано из послания иеромонаха Епифания, писавшего к некоему другу своему Кириллу»). Отождествление адресата послания Епифания Премудрого с архимандритом тверского монастыря Кириллом признаётся не всеми исследователями. Послание Епифания Премудрого было ответом на несохранившееся письмо Кирилла, в котором тот вспоминал о виденных им в Евангелии, принадлежавшем Епифанию Премудрому, четырёх миниатюрах с изображением константинопольского собора Святой Софии. В ответном письме Епифаний Премудрый, называющий себя «изографом», рассказал, что эти рисунки он копировал с рисунков Феофана Грека, с которым, живя в Москве, был знаком и который «великую к моей худости любовь имеяше». В послании Епифания Премудрого содержатся уникальные сведения о великом художнике: он сообщает, что Феофан Грек расписал более сорока каменных церквей и несколько светских построек в Константинополе, Халкидоне, Галате, Кафе, Великом Новгороде, Нижнем Новгороде, Москве; книжник описывает творческую манеру Феофана. Из письма Епифания Премудрого также следует, что к 1415 г. он уже не жил в Москве, как полагают исследователи, вернулся из Твери в Троице-Сергиев монастырь. В Троицком монастыре в 1418 г. он приступил к составлению Жития Сергия на основе записей, сделанных им в продолжение более 20 лет. Житие Сергия Епифаний Премудрый писал как на основе собственных воспоминаний, так и опираясь на известия, которые он получил от других современников преподобного. В отличие от редакций Жития, созданных позднее Пахомием Логофетом, Житие Сергия, написанное Епифанием Премудрым, насыщено биографическими деталями, содержит много информации об окружении Сергия (текст впоследствии был сокращён). Житие Сергия в редакции Епифания Премудрого известно исследователям в составе Пространной редакции Жития Сергия в списках не раньше XVI в. Созданный Епифанием Премудрым текст начинается с предисловия и заканчивается главой «О худости порт Сергиевых и о некоем поселянине», последующее изложение событий принадлежит Пахомию Логофету.