Крест Евфросинии Полоцкой был заблаговременно перенесён верующими в Софийский собор, который в конце XVI в. (после Брестской унии 1596 г.) уже принадлежал униатам (базилианам) и оставался в их ведении до 1841 г. В период войны с Наполеоном крест сохранялся в стене Софийского собора – в нише, наглухо замурованной кирпичом. В 1833 г. генерал-губернатор Смоленский, Витебский и Могилёвский князь Николай Николаевич Хованский ходатайствовал перед императором Николаем I о перенесении креста Евфросинии Полоцкой из униатского в православный храм, однако получил отказ. В 1839 г. в Полоцке был подписан акт о воссоединении западнорусских униатов с православной церковью. В 1841 г. архиепископ Полоцкий и Витебский Василий (Лужинский) повёз святыню на поклонение в Москву и Санкт-Петербург (он также рассчитывал собрать пожертвования для восстановления храмов епархии). В Москве крест Евфросинии Полоцкой пребывал в Успенском соборе Московского Кремля, где для него соорудили специальный аналой. По пути следования из Москвы в Санкт-Петербург молебны совершались в губернских городах. В Санкт-Петербурге по благословению Московского митрополита Филарета (Дроздова) крест Евфросинии Полоцкой поместили в Синодальную церковь, но император Николай I распорядился перенести его для поклонения в Казанский собор. После возвращения креста в Полоцк 26 октября 1841 г. он торжественным крестным ходом из Софийского собора в Спасо-Евфросиниев монастырь был определён на своё историческое место. В 1921 г., в период кампании по изъятию церковных ценностей, крест Евфросинии Полоцкой был реквизирован из Спасо-Евфросиниева монастыря и в том же году передан в Полоцкий финотдел. Озабоченность о судьбе креста Евфросинии Полоцкой как выдающегося памятника древнерусской культуры в период гонения на церковь проявляли сотрудники Оружейной палаты (ОП) Московского Кремля. Дважды, в 1924 и в 1925 гг., учёным советом ОП направлялись запросы в отдел музеев Главнауки Наркомпроса с просьбой «снестись с местным Полоцким губисполкомом и выяснить местонахождение этого креста и степень обеспеченности его целости» (1925 г.). Ко второму запросу была приложена записка с художественным анализом креста Евфросинии Полоцкой, сделанным Николаем Николаевичем Померанцевым. В 1927 г. в Полоцк для переговоров с властями приезжал сотрудник ОП Владимир Карлович Клейн. В 1928 г. стала возможна специальная экспедиция Минского государственного музея во главе с директором Вацлавом Устиновичем Ластовским, которая и доставила крест Евфросинии Полоцкой в Минск, где он некоторое время находился в музее. Оттуда в 1929 г. в связи с намерением перенести столицу Белоруссии из Минска в Могилёв (не осуществлено) крест Евфросинии Полоцкой был передан в Могилёвский краеведческий музей. В 1933 г. в здание музея въехали Могилёвский обком и горком партии. По словам директора музея Ивана Сергеевича Мигулина, в старом помещении музея до начала войны оставался сейф с экспонатами, среди которых находился крест Евфросинии Полоцкой. Могилёв был занят немецкими войсками 26 июля 1941 г. (оккупация продолжалась до 28 июня 1944 г.), и сейф с ценностями эвакуировать не успели.