Полемизируя с монофизитами, обвинявшими православных в несторианском «разделении Христа», Ефрем IV отмечает, что «после соединения природы познаются… и познавать различие сущностей не значит разделять их… по поводу ипостасного соединения отцы (Халкидонского собора) не упомянули никакого рассечения, ни разделения, ни разлучения». Единство Лица он выражает словами Григория Богослова: «Не Иной и Иной, да не будет! Но Один и Тот же»… в Котором «иное и иное», т.е. природы, а не Лица или Ипостаси. Отвечая на упрёк Севира Антиохийского в том, что «не бывает безличных и безыпостасных природ», и, следовательно, халкидонское учение о двух природах логически влечёт за собой учение о двух Лицах во Христе, Ефрем IV предвосхищает понятие воипостасного, введённое Леонтием Византийским (хотя и не употребляет сам термин). Он пишет о возможности для некоторых природ быть безличными и безыпостасными, но получать свои лицо и ипостась в других лицах и ипостасях: «...Многое из того, о чём говорится, не обладает с необходимостью собственным лицом, как например, природа воды, природа гнева, природа вражды… опять же говорим о природе души и природе тела у каждого человека, но лицо души и лицо тела, или ипостась души и ипостась тела никто не выдумывает». Таким образом, ипостасное единение исключает всякое подозрение в разделении. Само соединение, несмотря на многочисленные рационально-понятийные объяснения, Ефрем IV мыслит апофатически, как «высочайшее и непостижимое». Тем не менее, ему приходится давать православное толкование известной аналогии человека, в котором мыслятся соединёнными «две природы»: одна – души, другая – тела, представленной Кириллом Александрийским во втором Послании к Сукценсу, для иллюстрации теснейшего соединения Божества и человечества во Христе, неверно толкуемой монофизитами, которые считали себя его истинными последователями. Вырывая из общего контекста слова «не разделяем на части природы, но у одного одну мыслим», они, согласно Ефрему IV, под словом «одну» неправильно подразумевали природу, а не ипостась: человек – «единое живое существо, т.е. ипостась», «составленное не из двух, но в двух – это означает, что каждая из природ сохраняется в нём». Важным свидетельством совершенства и сохранности каждой из двух природ, «в которых – Христос», является учение о двух Его совершенных природных действиях и волениях – божественных и человеческих. В особенности против монофизитов, отрицавших человеческое природное действие Христа, Ефрем IV защищает такое действие как свидетельство целостности человеческой природы Христа. По его мысли, «самый образ действия убеждает тебя исповедовать, что плоть сохранила своё естество». Истолковывая евангельское описание хождения Христа по морю (Мф. 14:25), Ефрем IV видит в нём ясные указания на действия, свойственные каждой из природ: «Хождение пешком и на ногах… есть естественное дело наших ног», «как телесное и чувственное» оно есть свойство человеческой природы Христа, «а хождение по морю – это было дело Божества, действовавшего посредством человеческой плоти». «Бог Слово… одно совершал по естеству плоти, а другое по причине высочайшего естества божества. Таким образом, и здесь два действия».