В дошедших фрагментах Ефрем IV предстаёт как разносторонний церковный писатель, рассуждающий на разные богословские темы, главной из которых была христология – защита и объяснение богословия Халкидонского собора 451 г. и полемика против ересей (в первую очередь, монофизитства разных толков, а также несторианства).  «Апология Халкидонского Собора и Томоса святого Льва» («Apologia concilii Chalcedonensis et epistola sancti Leonis») сохранилась в актах шестого Вселенского собора, цитируется отцами этого Собора как одно из авторитетных ранних патристических свидетельств учения о двух действиях во Христе (данное учение у Ефрема проистекает из убеждения о двух совершенных природах Христа, проявляющихся в соответствующих действиях, не смешивающихся между собой). «Против Севира» («Contra Severum»); фрагмент «Апологии Халкидонского Собора» – выдержка из «Книг против Севира» в актах Латеранского Собора (649 г.) – также является фрагментом «Апологии...»; содержит помимо традиционных православных дифизитских предпосылок учение о человеческом произволении Христа; наряду с христологическим объяснением затрагиваются вопросы антропологического характера, при этом доказывается, что способность человеческого произволения не является ни грехом, ни праведностью, но свойством души, способным склоняться к добру или злу. «Об Иоанне Грамматике и о Соборе» («De Iohanne Grammatico et de synodo») – небольшой фрагмент, посвящённый вопросу об истине в богословских спорах. «К Акакию, философу и пресвитеру Апамейскому в 12 главах» («Ad Acacium philosophum et presbyterum Apameensem. Capita XII») – сборник кратких богословско-философских определений, своего рода логический инструментарий для христологии. «12 глав» («Capita XII») – сборник сжатых тезисов в виде анафематизмов, направленных против крайностей несторианства и монофизитства на основании формулы «единая воплощённая природа Бога Слова» и учения о Христе «из двух природ» и «в двух природах» (утверждается возможность соединения двух природ только по Ипостаси). «Апология второго послания Кирилла к Сукценсу» («Apologia Cyrilli epistulae secundae ad Succensum») посвящена защите учения Халкидонского собора на основании православного осмысления первого и второго письма Кирилла Александрийского Сукценсу, подтверждаемого общим святоотеческим преданием церкви (обсуждаются возможность и адекватные границы использования «антропологической парадигмы» соединения души и тела применительно к описанию соединения во Христе божества и человечества). «Ответ Анатолию Схоластику» («Responsio ad Anatolium scholasticum») адресован некоему юристу Анатолию и содержит ответы на ряд вопросов: познаваем ли и теперь Христос по плоти; если Адам был сотворён сложным по природе, то каким образом он мог быть бессмертным, если же он был бессмертным, то почему впал в неведение, если же смертным, то в каком смысле о нём было сказано: «Вот, Адам стал как один из Нас» (Быт. 3:22); как следует понимать, что об апостоле Иоанне Христос сказал: «Если Я хочу, чтобы он пребыл» (Ин. 21:22). Помимо рассмотрения на основе древнецерковных свидетельств личности, жизни и кончины апостола Иоанна затрагивается тема соединения двух природ во Христе и сохранения ими присущих каждой из них характерных свойств. «Апология Халкидонского Собора к Домну и Иоанну» («Apologia concilii Chalcedonensis ad Domnum et Ioannem») адресована двум подвижникам, которые жили в провинции Киликия Вторая и затруднялись в понимании и принятии некоторых аспектов вероопределения Халкидонского собора (в частности, раскрывается православное понимание выражения, использованного Кириллом Александрийским, «единая воплощённая природа Бога Слова» и уточняются на основании многочисленных святоотеческих свидетельств понятия «природа», «лицо», «ипостась»).