У Агапита появилось и своё убеждение прибыть в Константинополь, и готский король Теодагат дал папе чисто политическое поручение. Таким образом, в Константинополь нежданно-негаданно явился сам папа Римский. В результате этого предупреждения и вмешательства папы уния была сорвана на Константинопольском соборе 536 г., на котором Ефрема IV представлял его апокрисиарий, Севир вместе с другими лидерами монофизитства был осуждён, Анфим Константинопольский низложен, а на его место был возведён Мина (536–552 гг.). Папа Агапит I умер в Константинополе ещё до Собора, а на его место был избран Сильверий (536–537 гг.). Ефрем IV был человеком энергичным. Он был не только аскетом, но и заявил себя на литературном поприще. Ефрем – единственный писатель своего времени, который удачно полемизировал с монофизитами (см. Монофизиты). В духе политики императора Юстина I (а затем императора Юстиниана I) представители монофизитской иерархии были отправлены им в ссылку и заменены православными. При проведении мер против монофизитов патриарх задействовал войска. От своих противников он получил презрительное прозвище Иудей. Когда он объезжал епархии, то некоторые монофизиты говорили, что настали времена Антихриста. Ефрем IV захватывал выдающихся монофизитов и заставлял их вести публичные диспуты с православными. Таким образом, народ узнавал шаткость основ монофизитства. Патриарх указывал, что, в сущности, разница между православными и монофизитами незначительная, что Халкидонский собор не утверждал тех ужасов, о которых говорят монофизиты. На рубеже 536 и 537 гг. Ефрем IV принял ряд мер по укреплению православия в провинциях Сирии и, в частности, на своей родине – в Амиде. С войсками он объездил города Сирии и, согласно монофизитским источникам, принудил противников Халкидонского собора к повиновению православной имперской церкви. Вероятно, его поездки также имели инспекционную цель, поскольку в это время должна была начаться война с Персией. В поездках патриарх встречался с вождём арабов, состоящих в союзе с империей, Арефой (аль-Харит ибн Джабала из династии Гассанидов) и был принят им в его лагере. Попытки Ефрема IV склонить Арефу к исповеданию православия не увенчались успехом. В 537 г. в результате совместных действий Ефрема IV и персидских властей был задержан активный монофизитский проповедник Иоанн бар Курсус (около 483 – 538 гг.), канонист Сирийской яковитской церкви, епископ Телльский, скрывавшийся на персидской территории, и препровождён в Антиохию, где был посажен в тюрьму и вскоре умер. Для укрепления православия в 537 или 538 г. Ефрем IV созвал в Антиохии Собор 132 епископов, который подтвердил постановления Константинопольского собора 536 г. и произнёс анафему противникам Халкидонского собора, прежде всего, Севиру Антиохийскому. Собор также рассмотрел дело Тарсийского епископа Синклитика и его синкелла Стефана, подозреваемых в приверженности ереси Евтихия (378 – после 454 гг.). От епископа потребовали исповедания православной веры, что он и сделал, в результате чего был оправдан. В 540 г. Антиохия была захвачена персами. После ряда попыток спасти город с помощью выкупа Ефрем IV покинул Антиохию, сохранив кафедральный собор и его постройки от разрушения тем, что украсил их драгоценными предметами в качестве выкупа. Сам патриарх был вынужден удалиться в Киликию, где и находился до тех пор, пока персы не ушли из города.