В апреле 1938 г. по совместительству назначен наркомом водного транспорта СССР. На посту руководителя НКВД Н.И. Ежов продолжил прежний курс политических репрессий, в том числе карательных акций против православной церкви и других религиозных организаций. Однако при нём деятельность органов государственной безопасности вышла на уровень большого террора, который по имени Н.И. Ежова часто называют «ежовщиной». Был ужесточён режим содержания заключённых в тюрьмах и лагерях, число мест заключения значительно увеличилось. Официально разрешалось и поощрялось применение пыток во время дознания, был предельно упрощён и ускорен процесс следствия, ставшего по существу формальностью; возросло количество смертных приговоров, которые выносились, как правило, во внесудебном порядке Особыми тройками при управлениях НКВД. 2 июля 1937 г. Политбюро ЦК ВКП(б) приняло постановление «Об антисоветских элементах». Во исполнение данного постановления 30 июля Н.И. Ежов подписал приказ №00447 (в дальнейшем было издано ещё несколько подобных приказов) о проведении операции по «репрессированию антисоветских элементов», к ним были отнесены «сектантские активисты и церковники». Для каждого региона было заранее определено количество лиц, подлежащих расстрелу либо длительному заключению в концлагерь. В дальнейшем запланированные показатели репрессируемых в регионах неоднократно повышались. Подобным же образом репрессии происходили в лагерях и местах ссылок. Операцию предполагалось начать 5 августа 1937 г. и закончить в четырёхмесячный срок, однако фактически она продолжалась больше года. Активность карательных акций была несколько снижена только после снятия Н.И. Ежова с поста наркома НКВД в ноябре 1938 г. Одной из целей проводимых в 1937–1938 гг. репрессий было полное уничтожение православной церкви как организованной структуры. В письме к И.В. Джугашвили (Сталину) от 2 июня 1937 г. Н.И. Ежов поддержал Георгия Максимилиановича Маленкова, который предлагал отменить декрет ВЦИК от 8 апреля 1929 г. «О религиозных объединениях», чтобы «покончить... с органами управления церковников, с церковной иерархией». Соглашаясь с Г.М. Маленковым, Н.И. Ежов писал, что этот документ «укрепляет церковь тем, что узаконяет формы организации церковного актива». Н.И. Ежов предлагал отменить и инструкцию Постоянной комиссии при Президиуме ВЦИК по вопросам культов «О порядке проведения в жизнь законодательства о культах». Наркома возмущало существование законодательных норм, согласно которым «допускаются религиозные шествия и церемонии и созыв религиозных съездов», он считал недопустимым тот факт, что положение легальных религиозных объединений формально «едва ли не равное с советскими общественными организациями».