В правиле 21 арабских «Канонов Ипполита» (336–340 гг.) говорится, что болящие, приходя в храм, получают для исцеления воду и елей, освящённые молитвой; клирикам предписано ежедневно посещать тяжелобольных и умирающих; в правиле 24 добавляется, что диаконы ежедневно докладывают епископу о больных, которых тот должен посещать, поскольку и «тень Петра исцеляла» (Деян. 5:15). В «Апостольских постановлениях» (около 380 г.) содержится молитва благословения воды и елея «Господи, Саваоф, Боже сил...», в которой говорится о том, что эти вещества освящаются для того, чтобы изгонять бесов и исцелять болезни. Помимо литургико-канонических памятников молитвы на освящение елея для больных присутствуют и в древнейших сохранившихся сборниках церковных молитв – «Барселонском папирусе» (конец III – начало IV вв.), где помимо евхаристических молитв и молитвы возложения рук на больных есть заклинание елея для помазания недвижимых больных («Заклинаем елей сей во имя Иисуса Христа...»), и «Евхологии Серапиона» (середина IV в.), где теме исцеления больных посвящено несколько молитв, входивших в состав литургии: пятая молитва «Благословляем сии творения...», где говорится об освящении елея и воды для исцеления от болезней; молитва 17 «Призываем Тебя, имущего державу и силу...», через которую освящаются елей, хлеб и вода для помазания и вкушения, чтобы изгонять нечистых духов, исцелять от болезней и грехов; молитвы 22 и 30, которые являются врачевательными и говорят о целительной силе имени Божия или имени Христова (вторая из них также связана с возложением рук). В творениях св. отцов и церковных писателей III–IV вв. содержится множество ссылок на Иак. 5:14–15 и упоминаний о помазаниях елеем больных или умирающих, и, по крайней мере, некоторые из них могут быть интерпретированы как описание елеосвящения. Уже в начале III в. помазание елеем для исцеления прямо упоминает Тертуллиан, повествующий о совершавшихся неким христианином по имени Прокул врачеваниях. Однако, как полагают исследователи, эти врачевания не были церковным таинством, поскольку Тертуллиан не говорит о совершении исцелений пресвитерами, а Прокул, по всей видимости, был мирянином. Современник Тертуллиана Ириней Лионский ссылается на практику еретиков-гностиков помазывать елеем умирающих: «Другие «совершают искупление» (redimunt) над умирающими в минуту их кончины, возливая на их головы елей и воду... с вышеупомянутыми призываниями, чтобы те сделались недоступными и невидимыми для начал и властей, и чтобы внутренний их человек восшёл выше невидимого, тогда как их тело оставляется в этом тварном мире, а их душа переходит к Демиургу» (парафраз этих слов содержится в сочинении «Еретические басни» Феодорита Кирского). Однако соотносить свидетельство Лионского епископа Иринея с таинством елеосвящения исследователи считают анахронизмом: помимо того, что в данном отрывке речь идёт о еретиках, описанный обряд относится не к врачеванию, а к переходу в иной мир (такое понимание елеосвящения характерно для латинского схоластического богословия).