Самой значительной работой Н.Е. Ефимова исследователи считают комплекс Воскресенского Новодевичьего монастыря на Царскосельском (ныне Московском) проспекте (проект утверждён 12 марта 1848 г.). В том же году за месяц соорудили деревянную церковь в честь Казанской иконы Божьей Матери в простых «клетских» формах (снесена в 1929 г.). 3 ноября 1849 г. в присутствии императора, который был постоянным попечителем строительства, состоялась закладка собора. Он возвышается в центре комплекса, к югу – настоятельские покои с церковью иконы Божьей Матери «Отрада», или «Утешение», к северу – больничный корпус с церковью Трёх святителей. В архитектуре монастыря Н.Е. Ефимов в наибольшей степени проявил себя продолжателем К.А. Тона. Строгая, восходящая к классицизму симметрия построек (кубического объёма пятиглавого собора и фланкирующих небольших пятиглавых церквей с шатровыми звонницами) сочетается с отделкой в духе «итальянизирующего» направления русского зодчества XV–XVI вв. Декор типичен для русско-византийского стиля: килевидные, трёхчастные и полуциркульные кокошники (некоторые с раковинами), наличники с разорванными фронтонами, аркатурно-колончатые пояса, полуколонки с «дыньками», перспективные порталы. Расположенный при въезде в город со стороны древней столицы, величественный комплекс Новодевичьего монастыря и своим названием перекликался со знаменитой московской обителью, став примером совмещения «древнемосковских» традиций с санкт-петербургскими. Строительство церквей в русско-византийском стиле, возведённых по проектам Н.Е. Ефимова, сыграло значительную роль в придании столице «национального» облика, что согласовывалось с «русскостью» санкт-петербургского периода отечественной истории. Н.Е. Ефимов спроектировал также ряд православных храмов для Херсонской губернии (1842–1843 гг.), Новочеркасска (1844–1845 гг.), Лифляндии (1845–1846 гг.) и два лютеранских храма. В 1848 г. переработал в русско-византийском стиле составленный в 1841 г. архитектором Иосифом Ивановичем Шарлеманем проект Сампсониевской церкви на месте Полтавской битвы (строительство: 1851–1854 гг., перестройка: 1894–1895 гг., архитектор Николай Никитич Никонов). Н.Е. Ефимов скоропостижно скончался в расцвете сил, не успев завершить ряд крупных работ. Несколько его построек закончил Людвиг Людвигович Бонштедт (дом министра государственных имуществ, здание Думы), совместно с Николаем Александровичем Сычёвым – Новодевичий монастырь, где Н.Е. Ефимов и похоронен близ алтаря Казанской церкви. Надгробие в виде мраморного саркофага установлено императорским Санкт-Петербургским обществом архитекторов к столетию Н.Е. Ефимова в 1897 г. по инициативе архитектора Иеронима Севастьяновича Китнера (архитекторы Стефан Петрович Галензовский и Иван Владиславович Жолтовский). Старший брат Н.Е. Ефимова, Иван (1795–1841 гг.), также выпускник Академии Художеств (1815 г.), академик, с 1820 г. служил губернским архитектором в Нижнем Новгороде.