Первоначально он находился на позициях, близких к омиусианству, однако к концу жизни пришёл к однозначному признанию термина «единосущие». В письме к Григорию Нисскому он определяет отношение сущности и ипостаси в аристотелевских категориях первой и второй сущности, т.е. как отношение общего к частному. Говорить о единосущии без уклонения в савеллианство можно было только в случае чёткого обоснования онтологического различия ипостасей. В парадигме Василия Великого этому способствовало определение конкретных ипостасных свойств каждого Лица Пресвятой Троицы: «Отец есть некая сила, нерождённо и безначально существующая, она есть причина причины всего сущего… Сыном всё получило бытие…, отличительный же признак ипостасного свойства Духа тот, что по Сыне и с Сыном познается и от Отца имеет бытие». Учение Василия Великого уточнили Григорий Богослов и Григорий Нисский: «И отличительное свойство Отца есть нерождённость, а Сына рождённость, и Духа Святого – исходность». С наполнением онтологическим содержанием терминов «ипостась» и (ставшего аналогичным ему) «лицо» (изначально обозначало «маска», «видимость») единство по сущности перестало восприниматься в искажённом, модалистском виде. Окончательное утверждение единосущия произошло на втором Вселенском соборе, который и был созван для полного преодоления арианской смуты. В отредактированном Символе веры была сделана более пространная вставка о Святом Духе, ставшая ответом на аналогичную арианству ересь Македония, отрицавшую божество Духа. В отличие от Никейского Символа веры (где сказано кратко: «...И в Духа Святого») здесь делается акцент на равенстве по божеству Духа Отцу и Сыну. И хотя Дух не назван открыто Богом или единосущным другим Лицам Пресвятой Троицы, в описательных выражениях недвусмысленно высказывается именно эта идея, так что нельзя рассматривать некоторую обтекаемость формулировки как компромисс с Македонием. Термин «единосущие» стал использоваться в христологическом аспекте начиная с Аполлинария Лаодикийского. По его мысли, Слово, единосущное Отцу по Божеству, единосущно нам по плоти лишь частично. Имея нечто чужеродное наряду с божественной сущностью, Он претерпевает изменения за счёт присоединения человеческой природы. Со времени Кирилла Александрийского в богословский язык прочно вошло учение о двойном рождении Христа. В Боговоплощении Слово остаётся единосущным Богу Отцу и становится единосущным людям по человечеству Божьей Матери; при этом не происходит какого-либо смешения природ.