После кончины Игнатия Готская и Кафская епархия прекратила существование, её приходы были переданы Екатеринославской епархии. В 1829 г. перебравшиеся из Турции греки основали село Анадоль (Анатоль). В юго-западной части Мариупольского уезда и в Буджаке 38 поселений было основано преимущественно в ХIХ в. болгарами (до 30 тыс. человек). Первый храм на территории современного Донецка (во имя Александра Свирского в слободе Александровке) был освящён в 1794 г. В 1760–1905 гг. в Донецком регионе появились 194 православных церкви и пять молитвенных домов. В 1908 г. была воздвигнута каменная с колокольней церковь во имя Николая Чудотворца «по усердию и на средства» рабочих Макарьевского рудника, на котором 18 июня того же года от взрыва газа погибли две смены шахтёров. В 1910 г. была построена Петропавловская церковь на Смоляниновской шахте. События Октябрьской революции 1917 г. и последовавшей за ней гражданской войны тяжело отразились на положении православной церкви в Донецком регионе, ставшем вскоре одним из форпостов социалистического хозяйства. В Донбассе было разрушено подавляющее большинство храмов, тысячи священнослужителей и верующих подверглись репрессиям, многие мученически погибли. В 1933 г. был взорван Преображенский собор в Сталине. До середины 1990 гг. в Донецке не было ни одного храмового здания. В 1925–1935 гг. в Донецкой области распространилось обновленчество, действовали Артёмовская и Луганская (позднее Сталинская) и Мариупольская обновленческие епархии. В Мариуполе обновленцы заняли кафедральный Харалампиевский собор, практически при них запустевший. Последователи патриарха Тихона совершали богослужение в кладбищенском храме во имя Всех святых. После закрытия Харалампиевского собора в 1936 г. (вскоре здание было снесено; в 1930 гг. также была разрушена находившаяся неподалёку Екатерининская церковь) обновленцы также перешли служить в единственный в городе действующий Всехсвятский храм. Во время немецкой оккупации Донбасса в регионе возобновилась церковная жизнь. У исследователей есть свидетельства того, что принадлежавший к канонической Украинской автономной церкви епископ Димитрий (Маган) в январе – сентябре 1943 г. занимал Донецкую кафедру, при приближении советских войск уехал на Запад. Жителям Мариуполя было разрешено использовать заброшенные помещения под церкви, т.к. все храмы ещё до войны были разорены и частично разрушены (в 1936 г. взорвана Успенская церковь, в следующем году уничтожен Рождество-Богородичный храм). В пятиэтажном здании был освящён Преображенский собор, где поместили извлечённые из краеведческого музея мощи Игнатия. При отступлении немцы подожгли здание. Часть мощей святителя была спасена и перенесена в новое здание собора на Митрополичьей улице.