В 659 г. Муавия был провозглашён халифом и стал основателем династии Омейядов (661–750 гг.). Одержав верх в кровопролитной гражданской войне и утвердив свою власть во всём халифате, Муавия сделал Дамаск столицей. В эпоху правления Муавии и его преемников в середине VII – середине VIII вв. Дамаск стал политическим центром всего Ближнего Востока и достиг процветания. Количество мусульман, проживавших в Дамаске, пополнилось переселенцами из городов Хиджаза, они заняли дома греков, покинувших город, но, тем не менее, христиане в течение нескольких столетий после арабского завоевания оставались большинством населения. Арабы-бедуины, тяготившиеся урбанистической средой, предпочитали селиться на окрестных равнинах. Резиденция Муавии до его избрания халифом находилась в прежней ставке Гассанидов Эль-Джабии, в 70 км к югу от города. Перебравшись в Дамаск, Муавия обосновался во дворце, перестроенном из бывшей резиденции византийского губернатора. Главным архитектурным памятником омейядской эпохи стала грандиозная мечеть, средоточие религиозной жизни столицы мусульманской империи. Для строительства мечети был использован 1500-летний сакральный центр Дамаска – территория огромного двора, окружавшего прежде базилику Иоанна Крестителя. Строительство мечети на этом месте олицетворяло историческое преемство прежних цивилизаций Сирии. Сразу после арабского завоевания мусульмане отвели под мечеть юго-восточный угол храмового двора. Во второй половине VII в. из-за роста числа приверженцев новой религии халифы Муавия и Абд аль-Малик неоднократно предлагали дамасским христианам уступить храм, но получали отказ на основании гарантий неприкосновенности христианских церквей, предоставленных Халидом ибн аль-Валидом при сдаче города. Однако халиф аль-Валид конфисковал базилику Иоанна Крестителя и повелел разрушить её. Кафедральным собором дамасских христиан стала церковь Пресвятой Богородицы (араб. аль-Марьямия) на Прямой улице, рядом с резиденцией православного Антиохийского патриарха. На месте храма Иоанна Крестителя была выстроена громадная мечеть Омейядов. Глава Иоанна Крестителя, который почитается также и мусульманами как пророк Яхья ибн Закария, хранилась в особой гробнице у восточной стены мечети. В 740 гг. государство Омейядов вступило в полосу кризисов и междоусобных войн. Халиф Мерван II в 744 г. перенёс свою резиденцию в Харран в Северную Месопотамию. Стремясь привести к покорности Сирию, он разрушил стены её городов, в том числе Дамаска. В литературе встречаются утверждения, что среди дамасских христиан VII–VIII вв. преобладали монофизиты (яковиты), чем и объясняется быстрая сдача города арабам. Однако источники не подтверждают заметного яковитского присутствия в Дамаске, зато, напротив, содержат немало сведений о представителях православной общины. Уроженцем омейядского Дамаска был византийский церковный деятель Андрей Критский (ум. в 740 г.). Влиятельные позиции в государстве имел секретарь халифов Муавии и Абд аль-Малика Серджун ибн Мансур, отец Иоанна Дамаскина и фактический глава православной общины всего Исламского халифата. Иоанн Дамаскин занимал пост секретаря халифа до своего ухода в монастырь.