В Дамаске были большая иудейская община и множество синагог (ср.: Деян. 9:2). Исследователи полагают, что часть иудеев была связана с ессеями, о чём говорит найденный в караимской генизе в Старом Каире «Дамасский документ», названный так потому, что в тексте несколько раз упоминаются те, которые «вступили в Новый Завет в земле Дамаска». Поскольку фрагменты этого памятника встречаются и среди кумранских находок, исследователи рассматривают его в контексте истории Кумранской общины. Именно в Дамаск отправился Савл с письмом от первосвященника, в котором разрешалось преследовать христиан. Однако на дороге ему явился Воскресший Господь, в результате чего Савл обратился ко Христу, став апостолом Павлом (Деян. 9; 22; 26:12–23). Набатейский царь Арета IV, разбивший Ирода Антипу, поставил во главе Дамаска своего наместника. К этому времени относится эпизод из жизни апостола Павла, описанный в 2 Кор. 11:32 и Деян. 9:25, когда ему пришлось бежать из Дамаска, спустившись по стене в корзине (он вернулся в город позже, проведя некоторое время в соседней Аравии – Гал. 1:17). Римский император Калигула (37–41 гг. н.э.) полностью передал Дамаск Арете, под властью которого тот находился до смерти царя в 39/40 г. н.э. Иосиф Флавий сообщает, что в 66 г. н.э. во время первой Иудейской войны жители Дамаска убили 10,5 тыс. евреев (говорится также о 18 тыс., с жёнами и детьми). После аннексии Римом полунезависимых сиро-палестинских княжеств на рубеже I и II вв. н.э. Дамаск оказался в безопасности в имперских владениях. Город пользовался особой благосклонностью императоров; в 130 г. Адриан даровал ему статус «метрополии», а Александр Север – «колонии» (после 222 г.). Внутренний мир и порядок, установленные Римом, привели к бурному расцвету Дамаска и строительной активности. Римский Дамаск занимал 115 га, насчитывал около 35 тыс. жителей (с учётом прилегающей сельской округи – 50–60 тыс.). В первые столетия н.э. город был перестроен по новому плану. Четырёхугольные стены (1500х750 м) с семью воротами окружили арамейский, эллинистический и набатейский кварталы, очертив пространство, в рамках которого Дамаск существовал почти всё Средневековье. В северо-западном углу обороняемой территории предположительно размещалась цитадель. Были прорыты новые каналы и выстроен акведук, снабжавший водой население. Южнее дороги от храма к форуму (бывшая агора) и параллельно ей город пересекала главная улица 25-метровой ширины (decumanus maximus). Улица унаследовала конфигурацию от арамейских времён, имела несколько изгибов, но называлась «Прямая», что вызывало ироничные замечания в литературе, в том числе в Деяниях св. апостолов (9:11). Сакральным центром города оставался храм Зевса-Хадада, который получил латинское название Юпитера Дамасского. Святилище неоднократно перестраивалось в I–III вв. Храм стоял в центре обширного двора (120х80 м), окружённого портиком, его фрагменты сохранились до настоящего времени. Несмотря на то что христиане были в Дамаске уже к моменту обращения апостола Павла, об истории христианской общины города в первые века н.э. исследователям почти ничего не известно. Лишь в IV в. с расцветом соборного движения в Восточной церкви появляются имена некоторых епископов Дамаска, участвовавших в Соборах эпохи тринитарных и христологических споров.