В Дамаске находился храм главного божества пантеона арамеев – бога грозы Хадада (см. упоминание в 4 Цар. 5:18 святилища «дом Риммона» в Дамаске), который, как полагают исследователи, был расположен на участке мечети Омейядов в нынешнем Старом городе. Дамаск оставался под властью Ассирии до конца VII в. до н.э. 720 г. до н.э. Дамаск вместе с другими городами присоединился к Хамату, единственному независимому сирийскому царству, восстав против Ассирии. Однако Саргон II разбил войска мятежников при Каркаре. Хамат был включён в империю, а в 717 г. до н.э. в Дамаск были переселены изгнанники из ряда городов. Правитель Дамаска упоминается в списке высших ассирийских должностных лиц в 694 и 650 гг. до н.э. Во время военной кампании против аравийских племён Ашшурбанипал использовал Дамаск в качестве плацдарма перед сражением 640 г. до н.э. Дамаск, как полагают исследователи, восстановил независимость одновременно с крахом Ассирийской империи. Как и большинство государств в Южной Сирии и Палестине, Дамаск подпал под власть Вавилонии в 604 г. до н.э., а после 539 г. до н.э. стал частью персидской империи Ахеменидов, сохранив, однако, положение одного из наиболее значимых и развитых центров региона. В 333 г. до н.э. Парменион, один из полководцев Александра Македонского, занял город без боя. С этого времени около 1000 лет Дамаск оставался под влиянием западных культур. В эпоху эллинизма город, в основном, находился в составе ближневосточного царства Селевкидов, хотя неоднократно оспаривался египетским царством Птолемеев. В Дамаске были поселены греческие колонисты, город получил статус полиса и пользовался правами внутренней автономии. Севернее старого арамейского города, ближе к речной пойме, возникли кварталы эллинистической застройки. Точная дата строительства «нового» эллинистического города исследователям неизвестна, они предполагают, что его возникновение относится к 200–120 гг. до н.э., когда центр Селевкидской державы смещается из Северной Сирии в Южную, и возобновляется караванная торговля через Сирийскую пустыню по маршруту Дура-Европос-Пальмира-Дамаск. В 111 г. до н.э. царь Антиох IX перенёс свою столицу из Антиохии в Дамаск. Также при царях Деметрии III Эвкере (95–88 гг. до н.э.) и Антиохе XII Дионисе (87–84 гг. до н.э.) Дамаск был столицей уже распадавшейся державы Селевкидов. В 84 г. до н.э. в битве с набатейским царём Аретой III Антиох был убит, и, по мнению исследователей, из-за угрозы со стороны итуреев жители Дамаска в качестве правителя пригласили Арету. Набатейские поселенцы образовали новый квартал Дамаска к востоку от эллинистического города. В 72 г. до н.э. город ненадолго был занят войсками армянского царя Тиграна II Великого, вступившего в войну с Римом. После его поражения в 69 г. до н.э. Дамаск стал независимым. В 66 г. до н.э. Дамаск захватили военачальники Гнея Помпея – Лоллий и Метелл. На территории Сирии была образована римская провинция с центром в Антиохии; Дамаск перешёл под протекторат Рима и вошёл в состав Десятиградия. Марк Антоний подарил Дамаск Клеопатре, но после победы Октавиана Августа над Египтом Дамаск вернулся в состав провинции Сирия. С 24 г. до н.э. к Дамаску относилась и часть территории итуреев (до горы Ермон).