Особой заботой редакторов было сочетание «словарного» (алфавитного) порядка статей, удобного для обычного читателя, с предположительно более философским, «энциклопедическим» охватом материала, для чего была изобретена сложная иерархическая система перекрёстных отсылок. Через эти отсылки статья, например, ортодоксально религиозного содержания увязывалась с другой статьёй, опровергавшей все основные тезисы первой. Работа, в конечном итоге, составившая 17 томов текста и 11 томов таблиц, потребовала многих лет. На первых порах поддерживаемая властями, она затем приобрела могущественных противников, в особенности среди иезуитов, и несколько раз приостанавливалась королевскими эдиктами. Когда она была доведена до середины, ещё одним ударом стало отступничество Жана Даламбера; это потрясение Дени Дидро испытал, обнаружив, что издатель без его ведома осуществил цензуру статей. Одним из основных поставщиков статей для Дидро был Поль Гольбах, чей дом стал своего рода фабрикой, где переводились и откуда распространялись труды радикального и атеистического характера. На обедах у П. Гольбаха Дени Дидро встретился и свел знакомство с Давидом Юмом, Дэвидом Гарриком, Джоном Уилксом и Лоренсом Стерном. Вскоре после появления первого тома «Энциклопедии» Дени Дидро опубликовал «Письмо о глухих и немых» («La Lettre sur les sourds et muets»), продолжавшее более раннее «Письмо о слепых». Оба «Письма» исходят из теории Джона Локка, которую Дени Дидро и его друзья-просветители считали непреложной истиной: не существует «врождённых идей», всё знание приобретается из опыта. «Письмо о глухих и немых» содержит неожиданный поворот мысли: раздумывая о том, как нужно представлять происхождение языка, когда существуют глухонемые, автор приходит к «иероглифической» теории природы поэзии. В обоих «Письмах» главенствует дорогая для Дени Дидро мысль: философу может потребоваться «ослепить себя», чтобы по-настоящему видеть, и «стать глухим», чтобы как следует слышать. Связано с «Письмами» и другое сочинение Дени Дидро этого периода – «Мысли об объяснении природы» («Penseés sur l interprétation de la nature», 1753 г.), серия размышлений о роли «догадки» в науке. Незадолго до этого естествоиспытатель Жорж-Луи Леклерк де Бюффон подверг критике претензии математики на абсолютную роль в познании, и Дени Дидро вслед ему доказывал, что господство математики, которая представляет собой набор условных формул и имеет дело с абстрактными сущностями, отнюдь не идентичными реальным явлениям, подходит к концу, и она должна уступить место естественным наукам. Эта перемена, утверждал далее Дени Дидро, приведёт к тому, что новая и творчески более значительная роль будет принадлежать опытному знанию. Около 1756 г. под впечатлением от случайно попавшей ему в руки комедии Карло Гольдони «Настоящий друг» Дени Дидро написал драму «Побочный сын» («Le Filsnaturel»), в развитии действия близко следующую за пьесой К. Гольдони (местами два эти произведения почти неотличимы), однако стремящуюся придать конфликту более серьёзный философский характер. В сопутствующем пьесе трактате герой намечает программы нового, реформированного театра, порывающего с условностями классицизма.