Однако успехи Диоскора слишком сильно зависели от поддержки императора, искренне считавшего, что в Эфесе была окончательно утверждена православная вера. Но не все были готовы, особенно на Западе, согласиться с итогами «разбойничьего» Собора. Осуждённые епископы апеллировали к папе Льву I Великому. В ноябре 449 г. поместный Римский собор аннулировал решения второго Эфесского собора. По мнению папы, то, что произошло в Эфесе, было не Собором, а настоящим «разбоем». Папа Лев настаивал на созыве нового Вселенского собора, на этот раз в Италии. На Востоке ситуация была на грани раскола. Если Диоскора поддерживали епископы Египта, Палестины и Фракии, то епископы диоцезов Понт, Асия и Восток оставались верными памяти Флавиана, скончавшегося в ссылке 17/18 февраля 450 г. Против Диоскора выступила сестра императора августа Пульхерия. После неожиданной смерти Феодосия II (28 июля 450 г.) ситуация резко изменилась. Уже осенью 450 г. был отправлен в ссылку Евтихий, останки Флавиана были перенесены в Константинополь, а его имя восстановлено в диптихах. Архиепископ Анатолий стал искать согласия с папой. 23 мая 451 г. император Маркиан назначил на сентябрь новый Вселенский собор в Никее для пересмотра решений второго Эфесского собора. Однако Собор открылся на месяц позже срока не в Никее, а в Халкидоне. Диоскор прибыл на Собор довольно рано в сопровождении 19 епископов. Ещё до открытия Собора он провозгласил отлучение папы Льва I Великого за уклонение в несторианскую ересь, которую Диоскор усматривал в папском Томосе к Флавиану о вере, так и не прочитанном на «разбойничьем» Соборе. Это действие Диоскора не встретило одобрения даже у бывших его единомышленников. Так, архиепископ Ювеналий Иерусалимский не торопился присоединяться к Диоскору, а Анатолий Константинопольский открыто встал на сторону папы Льва, подписав его Томос задолго до открытия Халкидонского собора. На четвёртом Вселенском соборе дело Диоскора разбиралось на первом и третьем заседаниях (8 и 13 октября). Его обвиняли в злоупотреблении властью на «разбойничьем» Соборе, несправедливом осуждении Флавиана. Однако он упорно защищался и отрицал свою вину. В начале первого заседания Диоскор сразу заявил, что действовал в Эфесе по приказу императора совместно с Ювеналием, архиепископом Иерусалимским, и Фалассием, епископом Кесарийским. Низложение Флавиана он объяснял тем, что тот «признавал два естества после соединения», с чем Диоскор никак не мог согласиться. Он утверждал: «Я имею свидетельства святых отцов, Афанасия, Григория, Кирилла, во многих местах, что не должно признавать двух естеств после соединения, но одно воплотившееся естество Слова. Если я должен быть извержен, то вместе с отцами. Я защищаю догматы отцов, ни в чём не отступаю от них».