Досифей, несомненно, в числе других архиереев и клириков вместе с митрополитом Варлаамом служил молебен у гробницы митрополита Алексия в благодарность за совершавшиеся в ноябре 1518 г. – июне 1519 г. в Чудовом монастыре исцеления от мощей святителя. 2 июня того же года возглавил торжественную встречу за городом «на поле» доставленной в Москву Владимирской иконы Божьей Матери. Крутицкий архиерей вместе с митрополитами Варлаамом (в 1521 г.) и Иоасафом (в 1540 г.) молился об избавлении Москвы от нападения татар. 29 ноября 1515 г. вместе с митрополитом Варлаамом в присутствии княжеской семьи Досифей освятил церковь Благовещения в Воронцове. В том же году епископ заложил каменную церковь Успения Пресвятой Богородицы на Крутицах. 8 сентября 1516 г. Досифей участвовал в освящении митрополитом Варлаамом и собором архиереев храма в честь Рождества Пресвятой Богородицы в Кремле, в 1521 г. – храма в честь Вознесения в московском Вознесенском монастыре. 3 сентября 1532 г. Досифей в числе других иерархов сослужил митрополиту Даниилу при освящении церкви Вознесения Господня в Коломенском – подмосковной великокняжеской резиденции. Сохранились сведения о хозяйственной деятельности архиерея. 1 августа 1518 г. происходило межевание земель, принадлежавших Крутицкой епархии и Саввину Сторожевскому монастырю. Досифей, очевидно, первоначально обращался для решения данного вопроса к митрополиту Варлааму, а тот – к дмитровскому князю Юрию (Георгию) Ивановичу. Досифей стал верным сподвижником митрополита Даниила. Исследователям известно послание Даниила Досифею, написанное «любви ради и спасения». Митрополит обращается к Крутицкому епископу со словами назидания, чтобы устранить возникшее недоразумение: «Мы же, враждующеся и роптающе, како не соблазним мьногих». В 1522 г. Досифей вместе с другими архиереями участвовал в составлении крестоцеловальных записей, где ручался в верной службе государю за князя Василия Васильевича Шуйского, в феврале 1525 г. – за князя Ивана Михайловича Воротынского, 5 февраля 1531 г. – за князя Фёдора Михайловича Мстиславского. Важной проблемой этого времени был вопрос о наследнике московского престола, поскольку великий князь Василий III был бездетен. События тех лет описаны в «Выписи о втором браке Василия III». После отказа восточных патриархов разрешить Василию III вступление во второй брак при жизни великой княгини Соломонии государь «для кручины своей» отправился в Александрову слободу, где велел быть «Досифею, епископу Сарскому и Подонскому, да с ним архимандриту Ионе Михалова Чуда на согласие». Перед вступлением государя в брак с Еленой Васильевной Глинской митрополит Даниил собирал «преосвященный сонм», который утвердил великого князя в его намерении. Досифей принял участие в двух Соборах, на которых был осуждён Максим Грек: в 1525 и 1531 гг. В 1525 г. вопросы Максиму от имени митрополита задавал Крутицкий архиерей. На Соборе 1531 г. Максим утверждал, что он исправлял русские богослужебные книги с санкции митрополита Варлаама и епископов, в том числе Досифея, который это категорически отрицал и выступил как главный обвинитель Максима (задавал вопросы о книжном исправлении, о сомнениях афонского инока в святости некоторых русских подвижников, о высказывавшемся Максимом неодобрении поставления русских митрополитов без благословения Константинопольского патриарха).