Ещё более важной для разработки дуализма оказывается проводимая Декартом мысль о душе и теле как об отдельных сущностях, «субстанциях». Само понятие «субстанция» приобретает у него особое значение, отличное от традиционного схоластического: субстанция – это «вещь, которая существует, совершенно не нуждаясь для своего бытия в другой вещи». Поэтому в собственном смысле слова субстанцией может считаться только Бог, однако в более широком смысле Декарт говорил о двух субстанциях: мыслящей и протяжённой, или душе (уме) и теле, которые не зависят в своём существовании ни от чего, кроме Бога. Поскольку, по учению Декарта, ум может существовать отдельно от тела, он является субстанцией в соответствии с приведённым определением: «Я, то есть моя душа, посредством которой я есть то, что я есть, является вполне и воистину отличной от моего тела, так что она может быть или существовать без него». В метафизике Декарта каждая субстанция имеет особый «главный атрибут», характеризующий её природу: для ума таким атрибутом является мышление, а для тела – протяжённость. Декарт также утверждал, что душа проста, неделима и не имеет частей. Поскольку он предполагал, что всё пространственно протяжённое бесконечно делимо, предицирование душе таких качеств было ещё одним способом показать, что душа непохожа на что-то составленное из обычной материи. Ум невозможно разделить на части, и потому он представляет собой особую самостоятельную субстанцию. Согласно Декарту, соединение души и тела как отдельных субстанций в человеке носит акцидентальный, внешний характер: «Мы не замечаем ничего в теле, требующего его единства с душой, и ничто в душе не обязывает её быть соединённой с телом». Субстанциальное различие ума и тела он признавал реальным, т.е. существующим не только в сознании, но и в действительности: «Ум и тело воистину являются субстанциями, реально отличающимися друг от друга». Декарт предполагал, что разработанное им понятие души (отождествлённой с умом), полностью освобождённой от любых связей с телесностью, может послужить прекрасным основанием для доказательства её бессмертия чисто разумными средствами. Однако убедительного доказательства ему построить не удалось: отождествление души с её высшими функциями (мышлением и волением) поставило перед его последователями неразрешимый вопрос о том, как сможет отделённая от тела душа познавать единичные вещи, если восприятие и воображение обусловлены не природой самой души, но исключительно её связью с телом. Этот вопрос влечёт за собой ещё более важный: не превратится ли такая душа в развоплощённый и безличностный чистый ум, похожий на «активный разум» Аверроэса? Понятно, что в последнем случае от христианского представления о глубинной связи души и тела не остаётся практически ничего. Подобные выводы не могли не насторожить современных Декарту католических теологов, предлагавших ему различные недоумения и возражения. По-видимому, в результате знакомства с этими возражениями в развитии идей Декарта некоторыми исследователями прослеживается постепенное движение от жёстко проводимого дуализма к признанию дуалистичного подхода лишь «способом рассмотрения реальности» и перенесению акцента на «субстанциональное единство души и тела».