В 1942 г. в епархии открылись 318 приходов, из них 10 в Днепропетровске, возобновилось богослужение в днепропетровских Преображенском соборе и Троицкой церкви, Тихвинском и Свято-Иосифовском монастырях. В январе-сентябре 1943 г. епископ Димитрий управлял Донецкой епархией, при приближении советских войск уехал на Запад. В мае 1942 г. Днепропетровским и Запорожским епископом Украинской автокефальной православной церкви был поставлен поддержанный оккупационными властями Геннадий (Шиприкевич), сторонник Поликарпа (Сикорского), возглавлявшего автокефалистов. Геннадий противодействовал епископу Димитрию, в 1943 г. эмигрировал. Несмотря на то что в послевоенные годы наступление власти на церковь возобновилось, Днепропетровскому архиепископу Андрею (Комарову) удалось сохранить большинство приходов и монастыри, открытые во время немецкой оккупации, в 1945–1947 гг. в епархии было снято с регистрации только 15 приходов. При архиепископе Гурии (Егорове) под его непосредственным руководством была произведена реставрация стенописи Троицкого собора в Днепропетровске. Наиболее активно закрытие храмов осуществлялось в 1958–1963 гг., когда прекратилось богослужение в 85 церквах епархии, в том числе в конце 1960 г. в соборе в честь Нерукотворного образа Спасителя в Павлограде, переоборудованном в спортзал (богослужение в соборе возобновилось в 1991 г.). К середине 1960 гг. в Днепропетровской области действовали 25 приходов. В 1961–1990 гг. епархия не имела епископа, управлялась по преимуществу Симферопольскими архиереями. Постепенное возрождение церковной жизни началось в конце 1980 гг. В 1989 г. в Днепропетровской и Запорожской епархии открылись 19 приходов, в Днепропетровской области числились 35 действующих храмов. Епархия была разделена на шесть благочиннических округов: Днепропетровский, Никопольский, Новомосковский, Запорожский, Мелитопольский, Бердянский. В 1991 г. в епархии действовали 102 прихода, в 1992 г. – 135 приходов, служили 134 священника и 12 диаконов. С 1990 г. епархия имеет собственного епископа, благодаря чему активно развивается епархиальная жизнь. Днепропетровским архиереям приходится вести борьбу с распространяемым с 1992 г. церковным расколом, во главе которого стоит «лжепатриарх» Филарет (Денисенко). Ко времени назначения на Днепропетровскую кафедру архиепископа Иринея (Середнего) в 1993 г. в епархии насчитывалось 96 приходов. За 14 лет было создано почти 200 православных общин, клир епархии пополнился 150 священнослужителями. При епархиальном управлении действуют отделы: издательский; религиозного образования, катехизации и миссионерства; духовно-нравственных вопросов; по связям с органами силовых структур, военнослужащими и заключёнными; по работе с детьми и молодёжью; православного паломничества; церковной благотворительности и социального служения; юридический; строительный. В Днепропетровске открыты катехизаторские курсы и регентская школа, в епархии действуют 45 воскресных школ. В 1998 г. возобновилось издание «Епархиальных ведомостей», с 2001 г. имеющих приложение – «Церковные вести». Издаётся журнал «Спасите наши души» с приложениями «Православные чудеса», «Радуга» (детское), «Православная семья».