Рассматривалась деятельность Православного миссионерского общества и его комитетов на местах, внутренней миссии («Николай Нилов-Доржеев», «Религия, нравы и обычаи амурцев» иеромонаха Ионы (Голубцова), «Якуты-христиане» В. Шевлякова, «Сведения об Иркутской духовной миссии» Иркутского архиепископа Парфения (Попова), многочисленные заметки об Алтайской миссии с 1860 г. и др.), внешней миссии, особенно в Японии (1867–1877 гг.). Значительное число публикаций было посвящено церковной и культурной жизни Киева, малороссийских губерний и украинской диаспоры (например, воспоминания В.И. Аскоченского о Тарасе Григорьевиче Шевченко), печатались тексты на украинском языке (например, «Беседа» священника Н. Инфимовского). Ряд материалов был посвящён евреям (многочисленные статьи и очерки А.А. Алексеева (Н. Вульфа), постоянно печатавшегося в журнале; «Жизнь и приключения бывшего еврея, а ныне православного христианина» В. Мельникова и др.). Некоторые статьи до сих пор сохраняют этнографический интерес (например, «Народные верования в праздник Пасхи» И. Калинского). Также исследователи выделяют записки о международной политике и жизни зарубежного славянства (особенно на Балканах и в Галиции). В 1876–1877 гг. помещались подробные репортажи об освободительном движении балканских славян и о Русско-турецкой войне. Немало места уделялось Римско-католической церкви, особенно её отношению к России и славянству («Новейшие отступники от Православия», «Джунковский Степан Степанович и его энциклика», «Истинные вселенские соборы в сопоставлении с нынешним мнимо-вселенским собором в Риме» Константина Дмитриевича Думитрашко). В 1862–1867 гг. в «Домашней беседе» печатался Кавказский епископ Игнатий (Брянчанинов). Большая часть его трудов публиковалась анонимно, в том числе отрывок из «Слова о смерти», «Отзыв на рецензию сочинений преосвященного Игнатия, сделанную священником Павлом Матвеевским» (под псевдонимом Православный), «Разговор между мирянином и монахом о монашестве». В 1867 г. были напечатаны некролог святителя Игнатия и биографический очерк В.И. Аскоченского о нём. В 1868–1877 гг. одним из постоянных авторов журнала был Владимирский епископ Феофан Затворник («Покаяние и обращение грешника к Богу», «Порядок богоугодной жизни», «Душа и тело не есть нечто телесное, а чистый дух», «Уроки из деяний и словес Господа и Бога и Спаса нашего Иисуса Христа», «Письма о духовной жизни», «Мысли на каждый день года по церковным чтениям из Слова Божия», «Как надобно молиться», «Библия по переводу LXX толковников есть законная наша Библия» и др.). В журнале также публиковались Степан Анисимович Бурачок («Современные вопросы», его некролог), брат редактора доктор медицины Аристарх Ипатьевич Аскоченский («Пирогов как педагог и др.; в 1870 гг. вёл «Врачебный отдел»), священник Тимофей Твердынский («Воскресные вечера, или Беседы со старообрядцами о старообрядцах», множество других статей, а также стихи), архимандрит Августин (Гуляницкий; впоследствии епископ Екатеринославский; «Коммунизм и социализм»), протоиерей Алексий Ключарёв (впоследствии архиепископ Харьковский Амвросий), историк церкви граф Михаил Владимирович Толстой, известный педагог Николай Алексеевич Цареградский, священник Михаил Иванович Херасков, протоиерей Василий Петрович Нечаев (впоследствии епископ Костромской Виссарион). Среди авторов стихотворений были Аполлон Николаевич Майков, Михаил Павлович Розенгейм, Фёдор Иванович Тютчев, Фёдор Николаевич Глинка. Издание прекратилось в связи с болезнью В.И. Аскоченского. Тома журнала за 1858–1860 и 1866–1876 гг. имели годовые, а за 1861–1865 гг. полугодовые указатели.