В эпоху правления императора Валента (364–378 гг.), поддерживавшего партию омиев, Диодор уже в качестве пресвитера возглавил общину вновь изгнанного Мелетия. Не имея возможности собираться в храмах, антиохийцы, верные Мелетию, под руководством Диодора выходили за город, к подножию одной из гор. После того как арианствующие с помощью военной силы добились запрета этих собраний, Диодор перевёл своих чад на другой берег реки Оронт, а затем, после повторного изгнания, мелитиане перебрались на военное поле. Не ограничиваясь загородными религиозными собраниями, Диодор вступал в учёные диспуты с арианствующими. Стремясь ослабить влияние Диодора в Антиохии, ариане распустили слух о том, что известный подвижник Юлиан Саба, почитаемый как арианами, так и православными, будто бы перешёл на сторону арианства. Чтобы обличить обман и ещё больше упрочить влияние общины мелитиан, Диодор и Флавиан направили к Юлиану, жившему недалеко от Антиохии, посольство в лице Акакия (впоследствии епископ Веррийский) и Астерия (впоследствии основатель Гиндарской лавры) с просьбой явиться в Антиохию для исповедания веры. Прибыв в Антиохию, Юлиан прошёл на военное поле, место собраний общины Диодора, тем самым посрамив замыслы ариан. После третьего изгнания Мелетия из Антиохии Диодор попросил другого сирийского подвижника, Афраата пристать к его общине и противостоять арианам. Появление рядом с Диодором престарелого Афраата (как и раньше Юлиана Сабы) произвело сильное впечатление на жителей Антиохии. О личной встрече Диодора с императором Валентом рассказывается в анонимной «Истории несториан», при этом диалог между ними во многом напоминает диалог между Валентом и Афраатом, приводимый Феодоритом Кирским. К 372 г. относится пребывание Диодора в Армении, в селе Гетаса, у Мелетия. По мнению ряда исследователей (Тиймон, Эрмони, Венабль, Барденхевер, Годе, Каваллера), оставление Антиохии для Диодора было добровольным, Николай Фетисов полагает, что имело место второе изгнание Диодора из Антиохии. У Мелетия произошла встреча Диодора с Василием Великим, который в письмах упоминал, что любил Диодора ещё до встречи с ним как ученика Силуана, а когда познакомился, стал почитать его ещё больше. Вместе с Василием Диодор принял участие в раскрытии элементов духоборчества у Евстафия Севастийского, который впоследствии упрекал Василия в дружбе с Диодором (в дальнейшем между Диодором и Василием установилась переписка). К антиохийскому периоду относится полемика Диодора против христологии Лаодикийского епископа Аполлинария Младшего, отстаивая совершенную божественную природу Христа, не подверженную «смешению» или «природному единству» с Его человечеством. Обосновывая полноту человеческой природы во Христе, Диодор первый в истории христианской догматики «отчётливо и ясно поставил проблему человеческой стороны в Лице Иисуса Христа, исповедал, что для спасения человечества нужно было принятие Богом цельной человеческой природы, не исключая и ума. Искупитель – человек с разумной душой: это для Диодора была истина, не подлежавшая никакому сомнению».