Строительство осуществлялось, по мнению историка архитектуры Сергея Сергеевича Подъяпольского (1928–2002 гг.), артелью ростовских мастеров, усвоивших приёмы московской архитектуры начала XVI в. Особенностью созданных ими построек является сочетание в архитектуре форм московского и местного зодчества XV в., а также ренессансных мотивов, появившихся в русской архитектуре в конце XV – начале XVI в. В это время возводятся Благовещенская церковь (1530–1534 гг.) в Ферапонтовом в честь Рождества Пресвятой Богородицы монастыре, Архангельский и Предтеченский храмы (1531–1534 гг.) в Кирилловом Белозерском монастыре, Успенский храм с трапезной (заложена в 1536–1538 гг.) и церковь преподобного Павла Обнорского (1546 г.) в Павловом Обнорском монастыре, собор Воскресения Христова (1544 г.) в Горицком в честь Воскресения Господня монастыре. Архитектурный ансамбль Димитриева монастыря сохранился полностью. Собор в честь Всемилостивого Спаса был возведён в 1537–1542 гг. на месте деревянной церкви. Для завершения строительства по жалованной грамоте 1541 г. царя Ивана IV Васильевича монастырские вотчины на пять лет были освобождены от всех податей. Собор 5-главый, 4-столпный, с тремя полуциркульными апсидами, на высоком подклете. Имеет подпружные арки, слитые со сводами рукавов подкупольного креста, снаружи переход к барабанам со шлемовидными главами оформлен двумя рядами закомар слегка килевидных очертаний. Благодаря такому расположению закомар, а также тому, что центральная глава значительно выше боковых, композиция обретает выразительную устремлённость вверх. Каждая из стен разделена широкими лопатками на три прясла. Архитектурный декор отличается скупостью, широкий орнаментальный пояс расположен под карнизами барабанов, пояс полуциркульных нишек украшает апсиды. С постройками ростовских мастеров в Кирилловом Белозерском монастыре собор Всемилостивого Спаса сближают элементы архитектурного орнамента из кирпича (килевидные арочки, прямоугольные нишки и бегунец, балясины), детали порталов, профилировка цоколя. В конце XVI в. собор был покрыт белым железом; по описи 1623 г., у большой главы яблоко было золочёное. Собор окружают с трёх сторон 2-этажные галереи, перестроенные в середине XVII в. в закрытые паперти. Тогда же были сооружены крыльцо и ризничная палатка с северо-востока, имевшая отдельный вход из алтаря, перестроенные в 1750–1760-х гг. В боковых апсидах на верхнем этаже собора располагались приделы во имя Димитрия Прилуцкого (южный) и апостола Иоанна Богослова (северный). Димитриевский престол к 1642 г. был перенесён в подклет, а на его место около 1655 г. перемещён престол апостола Иоанна Богослова, в 1782 г. переименованный в Преображенский. В 1776 г. в соборе сделаны хоры. Пожар 17 сентября 1811 г. уничтожил всё убранство и повредил главы. В 1813–1815 гг. при возобновлении храма крестьянин села Заозерья Угличского уезда Ярославской губернии Семён Иванович Стрелков изготовил новый резной иконостас. 3 июня 1817 г. собор был освящён епископом Вологодским Онисифором (Боровиком). К 1842 г. был настлан чугунный пол, устроены 4-скатное покрытие кровли и кувшинообразная форма глав.