В середине V в. крайние стороны александрийской христологии начали получать оформление в виде монофизитства. Если несторианство отличалось рассудочной ясностью, отчётливостью своих богословских построений, то монофизитство опиралось на живые христианские переживания и оказывало воздействие на благочестивые религиозные чувства. Устами монофизитов говорила сама христианская поэзия. Имея опору в религиозных чувствах, монофизитство оказалось опаснее и живучее несторианства. И если борьба с ересью Нестория заняла всего 20 лет, то с монофизитством – более 200 (с 451 по 680 г.). Несторианство оторвало от церкви сотни тысяч, а монофизитство – миллионы, подорвав те слабые узы, которые как-то связывали с Византией восточные окраины. Начало монофизитского конфликта исследователи ведут от послания Домна II Антиохийского к императору (448 г.), в котором он обвинял Константинопольского архимандрита Евтихия, крёстного отца Хрисанфия, в аполлинарианстве. Однако ещё в 447 г. Феодорит Кирский написал диалог «Эранист» («Коллекционер») с обличением монофизитства. 16 февраля 448 г. вышел императорский указ, в котором осуждались сочинения Порфирия и Нестория, а также все вероизложения, кроме Никейского, Эфесского ороса и Второго догматического послания Кирилла с двенадцатью анафематизмами. Между Диоскором и Домном II завязалась переписка по поводу анафематизмов Кирилла. Защищая против обвинений в распространении учения Нестория Иву Эдесского, Домн II в 448 г. созвал в Антиохии Собор, который восстановил Иву на его кафедре и низложил его противников, поскольку те, не дожидаясь конца Собора, тайно отправились с жалобой в Константинополь. Хотя Константинопольским патриархом Флавианом это решение принято не было, епископская комиссия, назначенная императором для рассмотрения данного дела, признала правоту Домна II. Тем не менее, 22 августа 449 г. на Соборе в Эфесе, который папа Римский Лев I Великий (440–461 гг.) назвал «разбойничьим», Ива был низложен. Домн II предпочёл не явиться на это заседание, и в результате осуждению подверглись Ива, Феодорит Кирский и некоторые из его сторонников. Домн II был вынужден согласиться с этим решением, надеясь, вероятно, что тем самым он спасёт своё положение. Однако против него монахами Симеоном из Эмесы, а также Авраамом и Геронтием из Антиохии были выдвинуты обвинения, – в частности, ими были зачитаны письма Домна II к архиепископу Диоскору, в которых Домна II отказывался принять 12 анафематизмов Кирилла Александрийского. За это Домн II был низложен и сослан в монастырь. Поддавшись давлению архиепископа Диоскора и монашеской оппозиции во главе с Бар Саумой, Домн II отозвал своё осуждение Евтихия и проголосовал за осуждение Флавиана Константинопольского, однако это ему не помогло. В результате он остался единственным из епископов, осуждённых на «разбойничьем» Соборе, не восстановленным на кафедре на четвёртом Вселенском соборе, где его преемнику Антиохийскому епископу Максиму (451–455 гг.) позволили выделить на его содержание часть церковных доходов (250 солидов, т.е. достаточно большая сумма). Таким образом, 449 год исследователи считают конечной датой правления Домна II. Получив разрешение вернуться из ссылки, он вновь обосновался в лавре преподобного Евфимия, не принявшего постановлений «разбойничьего» Собора, и провёл там остаток дней. Согласно «Хронографии» Феофана Исповедника (около 760 – 818 гг.), в 452 г. Домн II находился в лавре вместе с Ювеналием Иерусалимским, изгнанным с престола неким монахом Феодосием. Союз с Диоскром лёг тёмным пятном на Ювеналия. Положение нового Антиохийского епископа Максима тоже было не из хороших, поскольку он был ставленником «разбойничьего» Собора, а Домн II, его законный предшественник, был ещё жив. Стоило только сторонникам Домна II подать Собору (четвёртому Вселенскому) записку о его возвращении – и Максим был бы лишён кафедры. Однако обе стороны нашли, что худой мир лучше доброй ссоры. Помимо послания Домна II к императору Феодосию II в составе актов Собора 449 г. сохранились на сирийском языке два его послания к Диоскору Александрийскому и фрагмент проповеди.