Письмо папы Римского Григория I Великого от 1 июня 595 г. также свидетельствует о том, что Дометиан в это время находился в Константинополе. В этом письме папа Римский жалуется Дометиану на проблемы с лангобардами, на конфликт между папой и Константинопольским патриархом Иоанном IV Постником. Согласно этому письму, Дометиан должен был сообщить об этих проблемах Сабиниану, папскому апокрисиарию в Константинополе. В письме папы Римского от октября 596 г. Дометиан упоминается среди епископов, участвовавших в интронизации нового Константинопольского патриарха Кириака. Между августом 596 г. и 597 г. император Маврикий, тяжело заболев, назначил Дометиана на случай своей смерти опекуном своих малолетних детей. Последнее письмо папы Римского Григория I Великого к Дометиану направлено в сентябре-октябре 598 г. и касается некоторых церквей на острове Сицилия. Будучи твёрдым приверженцем халкидонского вероисповедания, Дометиан следил за тем, чтобы только те, кто исповедует вероопределение Халкидонского собора, могли принимать духовное звание. Он также предпринял меры по обращению в христианство самаритян и иудеев, однако без особого успеха. В конце 598 г. Дометиан вновь отправился на Восток с тем, чтобы, согласно сирийским и египетским источникам, начать жестокое преследование монофизитов. Прежде всего, он отнял у них все церкви, которыми те владели в Северной Сирии и Месопотамии. Дометиан принудил Фому, монофизитского епископа Иераполя (сирийский Маббуг, ныне Манбидж, Сирия), бежать в Египет. По словам монофизитского хрониста Михаила Сирийца, Дометиан «был объят завистью» из-за успехов монофизитов в Мелитине и окрестностях. Повсюду изгонял клириков-монофизитов. Он также прибыл в Эдессу, где собрал монахов монастыря Восточного и потребовал у них вступить с ним в общение и признать Халкидонский собор. После того как монахи отказались сделать это, Дометиан якобы приказал солдатам вывести почти 400 монахов к городскому рву и казнить. Согласно той же хронике, это событие произошло 10 марта 601 г. Таким образом, преследование монофизитов продолжалось больше двух лет. Постоянно занимаясь государственными и церковно-политическими делами, Дометиан интересовался богословскими вопросами. Одно из писем папы Римского Григория I Великого свидетельствует о том, что Дометиан обменивался с ним мнениями по поводу толкования Священного Писания. Дометиан вступил в полемику со Александрийским патриархом Евлогием I по поводу отдельных пассажей из его сочинения против учения Севира Антиохийского, посвящённого Дометиану. Эти пассажи касались аполлинарианской формулы, употреблённой Кириллом Александрийским, «одна воплощённая природа Бога Слова». Для того чтобы разъяснить Дометиану свою точку зрения, Евлогий составил новый трактат «К Дометиану, епископу Мелитинскому» («Ad Domitianem Melitenum»). По словам Константинопольского патриарха Фотия, Евлогий опровергает некоторые «неблаговидные подозрения, которые имел Дометиан на его счёт, упрекая его в неискреннем принятии и применении выражения «одна воплощённая природа Бога Слова» – по икономии, для того, чтобы искусно вести слушателей к единению и тем отсечь предлог для отступления от Церкви». Это позволяет исследователям предположить, что Дометиан в отличие от Евлогия, стремившегося отождествить данную христологическую формулировку с определением Халкидонского собора о двух природах во Христе, относился к «строгим халкидонитам», не признававшим формулу «одна воплощённая природа Бога Слова». Дометиан умер в Константинополе и похоронен с большими почестями в церкви святых Апостолов в присутствии патриарха Кириака и всего сената. Согласно Синаксарю Константинопольской церкви, от его мощей происходило не меньше чудес, чем он совершал при жизни.