5 сентября 1694 г. патриарх Адриан присутствовал при погребении в обители схимонаха Иова (Кириллова Якова Аверкиевича, думного дьяка, благотворителя Донского монастыря). К 1650 г. Донской монастырь был приписан к новому, Андреевскому московскому монастырю, 20 ноября 1678 г. стал самостоятельным с игуменским управлением, в конце 1683 г. по ходатайству царевны Софьи Алексеевны в обители введена архимандрития. 22 февраля 1721 г. Донской монастырь поступил в непосредственное ведение Синода, с 1 июля 1745 г. стал ставропигиальным. В лествице ставропигиальных монастырей занимал шестое место. В 1771 г. Донской монастырь стал средоточием событий Чумного бунта в Москве. Толпа решила расправиться с Московским  архиепископом Амвросием (Зертис-Каменским), по одной версии, за то, что он распорядился опечатать кружку у чудотворной Боголюбской иконы Божьей Матери для употребления денег на богоугодные дела, по другой – за то, что ввиду эпидемии чумы намеревался убрать чудотворный Боголюбский образ, вокруг которого собирался народ. Узнав о предстоящей расправе, архиепископ Амвросий бежал из резиденции в Чудовом монастыре в Донской монастырь. Утром 16 сентября толпа ворвалась в обитель. Архиерей молился за обедней в соборе. Увидев, что бунтовщики вошли в храм, он, предчувствуя неминуемую кончину, исповедался и причастился Святых Таин. Мятежники вывели владыку из храма и зверски убили у врат колокольни. Архиепископ Амвросий был погребён в Малом соборе Донского монастыря, против северной алтарной двери. На месте расправы с ним был поставлен каменный крест, а на могиле установлен гранитный памятник, на котором помещена митра и дикирий с трикирием. После подавления бунта убийцы были найдены, трое из них повешены на месте совершения злодеяния, против западных ворот монастыря. В 1812 г., перед нашествием французских войск, большая часть насельников разошлась по другим обителям, оставшиеся заготовили припасы и заперли монастырские ворота. Ценные вещи из ризницы были ранее вывезены в Вологду, но Донская икона Божьей Матери (конец XVI в.) оставлена в монастыре. 3 сентября французские солдаты потребовали открыть ворота обители, выдать хлеб и вино, затем подожгли калитку монастырских ворот, ворвались в обитель, в ночь на 4 сентября разграбили кельи, 5 сентября – храмы. Поселившийся в настоятельских покоях французский генерал разрешил братии проживать в монастыре и беспрепятственно совершать богослужение. Но когда монахи привели в порядок церковь и собирались служить в ней часы, ворвались солдаты и заняли храм для постоя, а иноков заставили исполнять чёрную работу. В 20-х числах сентября в Донской монастырь прибыл Наполеон I, после отъезда которого французские солдаты распространяли среди братии ложные слухи о том, что вся Россия уже завоёвана. Однако вскоре монахов ободрил пришедший к ним служка Троице-Сергиевой лавры, сообщивший, что неприятель продвинулся по Троицкой дороге только на семь вёрст, и что в Малых Мытищах стоят казаки. Монахи стали уходить из монастыря, так что к 27 сентября в Донском монастыре осталось только два инока. Вскоре в обитель вернулся наместник. Когда 7 октября Наполеон Бонапарт с главной армией оставил Москву, французские солдаты ушли из обители. Наместник с двумя насельниками отслужил благодарственный молебен.