В феврале 1925 г. Амфилохий был вызван в Москву для хиротонии во епископа. 8 марта 1925 г. Патриарх Московский и всея России Тихон во время литургии в сослужении с митрополитом Петром (полянским), архиепископами Гурием (Степановым) и Прокопием (Титовым) рукоположил его во епископа Красноярского. В апреле того же года Амфилохий прибыл в Красноярск, где продолжил борьбу с обновленчеством. 13 июля 1926 г. был арестован, помещён в тюрьму в Красноярске и приговорён к трём годам заключения в Соловецком лагере особого назначения (СЛОН), освобождён досрочно в апреле 1928 г. с запретом въезда в Красноярск. Заместитель Патриаршего Местоблюстителя митрополит Сергий (Страгордский) назначил его на Донскую кафедру, однако ОГПУ области отказало Амфилохию во въезде в Новочеркасск, и он уехал в Ростов-на-Дону. Митрополит Сергий назначил его епископом Мелекесским, викарием Самарской епархии. В это время среди епископов РПЦ возникли разногласия в связи с изданием «Декларации» митрополита Сергия и распоряжением о поминовении властей во всех храмах России. Считая, что формула поминания властей является лицемерием по отношению к гонителям церкви, Амфилохий при встрече с митрополитом Сергием предложил иной возглас: «Еще молимся о стране нашей и о властех ея, да обратит Господь их к истинному познанию святыя веры и обратит их на путь покаяния». Митрополит Сергий настаивал на общепринятой формулировке, с которой Амфилохий не согласился. В качестве выхода из сложившегося положения митрополит Сергий предложил Амфилохию подать прошение об увольнении за штат по состоянию здоровья (без упоминания настоящей причины разногласий, т.к. это для епископа было бы небезопасно). И хотя Амфилохий в тот момент был совершенно здоров, он принял предложение и с этой формулировкой был уволен на покой. В июле 1928 г. Амфилохий прибыл в село Анчул Таштыпского района Хакасии, где в то время проживали многие насельницы Матурского женского монастыря, закрытого в 1926 г. Хорошо знавший монахинь ещё по служению в Сибири, Амфилохий организовал и возглавил в селе Анчул монастырь из десяти человек. В селе был храм, где служил 70-летний иеромонах Серафим (Берестов). Сам Амфилохий служил в домашней церкви, которую устроил из собственной кельи, монахини пели на клиросе в храме и в домашней церкви. Жизнь сестёр была устроена по строгому монастырскому уставу, ежедневно монахини открывали помыслы духовнику, устраивали духовные беседы, в том числе и о положении церкви. Вскоре власти стали посылать крестьян, а также монахинь на принудительные лесозаготовки. Задания давались заведомо невыполнимые, и сёстры отказывались выезжать на работу, вслед за ними отказались ехать в лес и крестьяне.