Христианство пришло в Амиду, как полагают исследователи, из Эдессы. Амида – один из центров формирования сирийского литературного языка, который стал языком богослужения и богословских сочинений. Отсюда были родом многие сирийские христианские писатели, в том числе Исаакий Антиохийский и автор хроники Псевдо-Захарии. Около 365 г. здесь жил «пророк сирийцев» Ефрем Сирин. Амида стала центром христианской богословской мысли на Востоке; здесь проходили бурные диспуты между приверженцами православного («мелькитского») и монофизитского вероисповеданий. О епископах Амиды известно немного. Источники упоминают следующие имена: Симеон, присутствовавший, как сообщает Авдишо бар Бриха (ум. в 1318 г.), на первом вселенском соборе (325 г.); Мара, подпись которого стоит под актами второго вселенского собора (381 г.); Акакий, в 419 г. возглавивший посольство императора Феодосия II Младшего (408–450 гг.) ко двору шаханшаха Йездигерда I; Астерий (упоминается в 431 г.), известный как сторонник Нестория; Памфил, от которого сохранилось послание патриарху Иоанну Антиохийскому (до 429 – 441/442 гг.); Симеон (до 448 г.); Мара, монофизит, смещённый в одно время с Севиром Антиохийским (512–518 гг.); Иоанн (упоминается в 502 г.), Ноннос (до 520 г.) и Мара (520–529 гг.) – все трое также монофизиты. В 538 г. император Юстиниан I Великий (527–565 гг.) назначил епископом Авраама бар Каили, которому удалось создать в городе сильную православную общину. Его преемниками были митрополиты Кириак (упоминается в 551 г.) и Симеон (упоминается  в 586 г.). С 543 г. при участии Якова Барадея в городе создаётся яковитская иерархия, которая в VII в. приветствовала приход арабов. После арабского завоевания население Амиды долго оставалось христианским, исламизация области проходила очень медленно. Иранский путешественник Насир Хосров, посетивший Амиду в 1046 г., упоминает о большой каменной церкви в центре города, рядом с пятничной мечетью. Стены церкви были облицованы мраморными плитами. В Средние века Амида была крупным церковным центром сиро-яковитов. Недалеко от города находился один из важнейших яковитских монастырей – Зукнун, где, в частности, была составлена хроника (до 775 г.), которая приписывается Дионисию Телль-Махрскому, яркий образец сирийской историографии. После того как в 1029 г. яковитские иерархи, находившиеся на византийской территории, подверглись преследованиям со стороны императора Романа III Аргира (1028–1034 гг.), резиденция яковитского патриарха-католикоса была перенесена (в 1033 г.) из Мараша в Амиду, во владения мусульман.