Согласно «Реестру», присланному Антонием в Синод в 1723 г., в Тобольской епархии в 1718–1723 гг. число неисповедовавшихся выросло с 4909 до 7900 человек. В 1722–1724 гг. в нескольких уездах Сибирской губернии под влиянием проповеди старообрядцев состоялись массовые самосожжения, в которых погибло несколько сот человек. Для увещевания старообрядцев, ссылавшихся на Кириллову книгу, Антоний в 1726 г. перевёл с латинского языка Катехизис Кирилла Иерусалимского. Перевод предваряется предисловием, которое Антоний обращает «к непокоривым расколником, придержащимся книги, на Москве печатной и неправонареченной книгою Кирилла святого, Иерусалимского» (рукопись находится в Тюменском областном краеведческом музее). В борьбе с расколом Антоний был вынужден прибегать и к содействию местной администрации, а также широко использовать солдат и офицеров сибирских гарнизонов. В 1730 г. он требовал высылки из Сибири старообрядцев, живших при екатеринбургских и невьянских заводах. Активные мероприятия по искоренению раскола проводились в Сибирской епархии в конце 1730 гг. Во исполнение указа Петра I об обязательной грамотности детей священнослужителей (19 ноября 1721 г.) Антоний собрал при своём доме до 90 учеников, но жаловался на крайнюю скудость средств кафедры: «А в доме архиерейском и пропитание их скудно, и служители не все, за недородом хлеба, достойную свою часть восприемлют; церковных вотчин нет, а вблизи Тобольска монастырей, хлебом обильных, не обретается, едва на братию достает». Вскоре бо́льшую часть учащихся, видимо, из-за нехватки средств, пришлось распустить; в 1721–1727 гг. школу окончили всего 33 ученика. В 1730–1738 гг. в школе учились 122 ученика. В 1738 г. по указу Синода (с выговором Антонию за промедление) школа при архиерейском доме была преобразована в семинарию. Антоний успел открыть только низший (латинский) класс, который закрылся после его смерти; семинария вновь была открыта в 1744 г. Для помощи в организации школ и управлении епархией Антоний вызвал из Чернигова часть своих прежних сотрудников, среди которых находился и будущий митрополит Арсений (Мацеевич), три года исполнявший должность проповедника в Тобольске и служивший также казначеем и духовником при архиерейском доме. Миссионерская деятельность в Тобольской епархии при Антонии продолжалась. Одним из его помощников был его предшественник по кафедре Филофей (Лещинский), испросивший в 1721 г. освобождение от управления Тобольской епархией ради миссионерского служения. Антоний добился расширения льгот для новокрещёных остяков и получил на предназначавшиеся им подарки от Синода 1 тыс. руб. В 1724 г. по его настоянию были приняты меры по защите новокрещёных иноверцев от противозаконных решений Тобольского надворного суда, причём указ Синода «О свободном и неопасном приходе инородцев к принятию святого Крещения» был объявлен в Тобольске с барабанным боем.