В 1579 г. по просьбе сийского игумена Питирима и инока Филофея царевич Иван Иванович составил Житие и канон преподобному Антонию. При игумене Ионе в Антониевом Сийском монастыре в 1599–1605 гг. отбывал ссылку Фёдор Никитич Романов (впоследствии Патриарх Московский и всея Руси Филарет, отец будущего царя Михаила Фёдоровича), насильно постриженный в 1601 г. В 1628-1629 гг. патриарх Филарет вложил в монастырь Владимирскую икону Божьей Матери в серебряном окладе, складень с миниатюрными изображениями Божьей Матери «Неопалимая Купина», шитый покров на раку преподобного Антония. Ценные вклады в монастырь делали многие светские лица, например, в 1692 г. дворянин Семён Тимофеевич Римарев пожертвовал для поминовения боярина Ивана Михайловича Милославского воздух с покровцами из венецианского бархата и серебряный потир (Архангельский краеведческий музей).  В 1613 г., после воцарения династии Романовых, игумен Иона стал доверенным лицом по управлению Патриаршей десятиной в Поморье, а затем и десятиной Новгородского митрополита. Благодаря высокому авторитету игумена Ионы Антониев Сийский монастырь наряду с Соловецким монастырём в XVII в. занял особое положение в Поморье, став крупнейшим церковно-административным, духовным и культурным центром Подвинья. К Антониеву Сийскому монастырю были приписаны Емецкий Покровский мужской монастырь, Емецкий Ивановский женский монастырь, Кривецкий монастырь, Лявленский женский монастырь, Чирцева пустынь на реке Мезени. В XVII в. Антониев Сийский монастырь владел деревнями, пашенными землями и покосами на реках Двине и Емце, семужьими тонями в Беломорье; в монастырских вотчинах развивались соляной, рыболовный, морской промыслы. Обитель имела подворья в Москве, Вологде, Архангельске, а с середины XVII в. – небольшую типографию. Библиотека обители, начало которой положил преподобный Антоний, после его кончины в 1556 г. насчитывала 66 книг. Несмотря на неоднократные пожары, к концу XVIII в. в фондах монастыря хранилась 561 рукописная и 379 печатных книг, в том числе пергаменное иллюминированное Евангелие-апракос (1339–1340 гг.), написанное в Москве по заказу великого князя Ивана Даниловича Калиты (поступило из Лявленского монастыря в 1633 г.), Евангелие 1692 г., духовное завещание преподобного Антония братии монастыря с его подписью, Житие Антония со 150 цветными миниатюрами работы игумена Феодосия (Лебедева; ум. в 1688 г.). В 1903 г. все рукописные книги монастыря (327) были переданы в Архангельское древлехранилище. К 2001 г. собрание более 300 рукописных книг из Антониева Сийского монастыря находится в Библиотеке Академии Наук (Санкт-Петербург), несколько рукописей хранятся в Государственном архиве Архангельской области, в Историческом музее. Сохранились сведения об иконописцах Антониева Сийского монастыря: Антонии Сийском, настоятелях игумене Феодосии (Лебедеве) и архимандрите Никодиме (Мамонтове; ум. в 1721 г.) – составителе Сийского иконописного подлинника (Библиотека Академии Наук), содержащего около 600 прорисей икон. В конце XVI – начале XVII в. в обители существовала иконописная мастерская. Над иконостасами работали царские иконописцы Фёдор Евтихиевич Зубов и Василий Кондаков.