После крупного успеха в битве при Телль-Даните (1115 г.) Антиохийский князь Рожер Салернский приобрёл у мусульман славу непобедимого воителя, однако уже в 1119 г. его войско было разгромлено при Дарб-Сармаде, и сам Рожер погиб. С начала 1120 гг. Антиохийское княжество нуждалось в постоянной военной поддержке более сильного Иерусалимского королевства, а в некоторые периоды управлялось иерусалимскими королями. В 1130 г. в бою с мусульманами в Киликии погиб ещё один правитель Антиохийского княжества, Боэмунд II, и эмир Мосула Зенги впервые дошёл до самой Антиохии и разграбил окрестности. С 1130 гг. начинаются безвозвратные потери крепостей и территорий Антиохийского княжества. В 1144 г. эмиром Зенги была взята Эдесса, а вскоре его преемник Нур ад-Дин впервые сумел объединить все владения мусульман в Сирии, Палестине и Верхней Месопотамии. В 1149 г. Антиохийский князь Раймонд из Пуатье погиб в сражении, а его войско было окружено и разгромлено. Победитель, эмир Нур ад-Дин, совершил поход через территорию Антиохийского княжества и демонстративно искупался в море в знак победы над христианами. К началу 1150 гг. все владения Антиохийского княжества к востоку от реки Оронт были утрачены. Хотя военное превосходство мусульман становилось всё более ощутимым, с 1150 гг. в Северной Сирии установилось относительное затишье. Ресурсы сторон были исчерпаны в многолетней борьбе первой половины XII в., и, кроме того, у христиан появился могущественный союзник – византийский император Мануил, который установил дружественные отношения с Иерусалимским королевством. Тем не менее, слабость Антиохийского княжества проявлялась даже в относительно мелких столкновениях. Так, в 1164 г. князь Боэмунд III был захвачен мусульманами и год провёл в плену. Период затишья закончился в 1187 г. вторжением египетского султана Салах ад-Дина. Соединённая армия христиан была разбита в сражении при Хаттине, и в течение двух лет почти все их владения были оккупированы. Антиохийское княжество пострадало меньше других, но к 1189 г. под контролем рыцарей оставалась лишь сама столица и небольшой район у замка Крак-де-Шевалье, оборонявшийся госпитальерами и тамплиерами. Третий Крестовый поход (1189–1192 гг.) позволил Антиохийскому княжеству сохранить свои владения. В октябре 1192 г. князь Боэмунд III заключил мир с Салах ад-Дином, согласно которому Антиохийское княжество состояло теперь из самой столицы, примыкавшего к ней района нижнего течения Оронта, крепостей Маркаб и Тортоса на сирийском побережье, причём владения Антиохийского княжества были разделены на две части, т.к. мусульмане контролировали прибрежный район Латакии и Джеблы.