В 1142 г. Иоанну II вновь пришлось вступить в Сирию и осадить Антиохию. Развернуть кампанию византийцам не удалось из-за неожиданной смерти Иоанна II (апрель 1143 г.), но в 1144 г. Раймонд всё же вынужден был отправиться в Константинополь и принести вассальную присягу императору Мануилу I. В 1150 гг. после потери Эдессы и при постоянной угрозе со стороны эмира Халеба (Алеппо) Нур ад-Дина отношения Антиохийского княжества с Византией оставались нестабильными. После смерти Раймонда в течение ряда лет вынашивались планы брачного союза его вдовы Констанции и Андроника Комнина, дяди императора Мануила. В 1155 г. новый правитель Антиохийского княжества Рейнальд Шатильонский в союзе с Киликийской Арменией пошёл на конфронтацию с Византией. Крестоносцы неожиданно высадились на византийском острове Кипр, разграбили его и захватили в плен дуку Иоанна Комнина. В ответ Мануил в 1158 г. начал восточный поход против Киликии и Антиохийского княжества и ещё до появления византийских войск в Сирии вынудил Рейнальда сдаться и признать себя вассалом и союзником Византии. Император восстановил свой контроль над Киликией и в 1159 г. совершил триумфальный въезд в Антиохию, где расположился византийский гарнизон. Это стало основой последующей гегемонии Византии в регионе. В 1161 г. Мануил женился на Марии, дочери Констанции и Раймонда из Пуатье. В 1160 и 1170 гг. мусульманские вторжения в Антиохийское княжество, несмотря на ряд новых неудач крестоносцев, сдерживались угрозой византийского вмешательства. Однако в конце XII в., после поражений Византии в Малой Азии и смерти Мануила Комнина, влияние империи на ход событий вокруг Антиохийского княжества окончательно сошло на нет. Антиохийское княжество и Эдесское графство, находившиеся на севере владений крестоносцев, были наиболее уязвимы для ударов мусульман и с первых лет XII в. подвергались постоянным нападениям эмиров Халеба, Хамы и Мосула. После поражения при Харране (1104 г.) крестоносцы перешли к обороне уже занятых территорий и занялись строительством и укреплением многочисленных пограничных крепостей. В первой половине XII в. военные действия велись очень интенсивно и сопровождались постоянными грабежами территорий с обеих сторон. Тем не менее, почти ежегодные вторжения эмиров (Мавдуда, Бурсука, Гази и др.) не приводили к каким-либо серьёзным результатам: из рук в руки переходили лишь пограничные замки. Сами мусульманские правители зачастую были заняты вооружённой борьбой друг с другом, а в полевых сражениях рыцари, как правило, одерживали над ними победу. Но постоянная война постепенно истощала силы крестоносцев.