Во второй половине XII в. большое значение в жизни Антиохийского княжества и в обороне его границ приобрели военно-монашеские ордена тамплиеров и госпитальеров, которые получили в своё управление некоторые области и отвечали за их оборону. Образовав в Сирии Антиохийское княжество и ряд зависимых от него владений, крестоносцы первоначально сохранили иерархию Антиохийской православной церкви и оставили на престоле патриарха Иоанна IV Оксита. Политика Римских пап и крестоносцев на Востоке предполагала, по замыслу организаторов похода, установление некоего церковного единства с Восточной церковью и слияние приехавшей из Европы католической иерархии с местной православной. В 1098–1099 гг. Антиохийская кафедра была единой; Иоанн IV рукоположил нескольких епископов из числа латинян. Однако в 1100 г. в связи с началом войны между Антиохийским княжеством и Византией патриарх Иоанн IV был вынужден покинуть Антиохию, и на его место был избран католический епископ Бернард Артахский. С этого момента в Антиохийском княжестве стала проводиться политика подчинения Антиохийской церкви Римскому престолу через посредство латинской иерархии на Востоке (см. Мелькитская католическая церковь). Восточная иерархия Антиохийского княжества была включена в латинскую церковь и постепенно заменялась латинским епископатом; главный собор Антиохии был закрыт для православных, не признававших латинского патриарха. В то же время со стороны властей крестоносцев не предпринималось каких-либо попыток насаждения католического Символа веры или обрядов. Православные, видимо, составляли большинство христианского населения Сирии, и их приходская церковная жизнь при латинянах поначалу не претерпела существенных изменений. Однако вскоре все епископские кафедры в Антиохийском княжестве заняли латиняне, а православные священники были вытеснены из городов на периферию. Дальнейшее развитие межконфессиональных отношений в Антиохийском княжестве связано с попытками Византии подчинить княжество и восстановить православных патриархов, проживавших в изгнании в Константинополе, на их законном престоле. В 1130 – начале 1140 гг. император Иоанн II Комнин выдвигал требование принять православного патриарха в Антиохии как одно из главных условий своей поддержки князя Раймонда. Однако скорый уход византийской армии из Сирии не позволил тогда добиться исполнения этого условия. Наследник Иоанна II император Мануил I Комнин в 1150–1170 гг. продолжил политику отца, результатом чего стало возвращение в Антиохию в 1165 г. православного патриарха Афанасия I. В 1171 г., после его гибели во время землетрясения, Антиохийский престол перешёл к латинскому патриарху Альмерию. В начале XIII в. князь Боэмунд IV использовал идею восстановления православного патриархата в политической борьбе с Раймондом Рубенидом и киликийской партией.